慢性阻塞性肺疾病与脑血管疾病相关性研究进展

李倩 综述 胡良安 审校



慢性阻塞性肺疾病与脑血管疾病相关性研究进展

李倩 综述 胡良安 审校

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种伴有肺外合并症的多系统疾病，在老年人群中较多见。其主要特征为不完全可逆的气流受限，呈进行性发展，与肺部对有害气体或对有害颗粒的异常炎症反应有关。慢阻肺病死率及致残率较高，据全球疾病负担研究项目估计，2020年慢阻肺将占全球死因的第3位。随着人们逐渐意识到慢阻肺会影响肺外器官，研究人员开始研究肺脑关系。慢阻肺疾病与脑血管疾病具有相关性，且机制复杂，多种因素均可参与其中。本文主要对慢阻肺疾病与脑血管疾病的关系及发病机制的研究进展作一综述。

慢阻肺与脑血管疾病的相关性

一、慢阻肺与脑小血管疾病

脑小血管包括小动脉、小的穿支动脉、小静脉和毛细血管。脑血管病变与淀粉样病变、高血压、动脉粥样硬化有关[1]。脑小血管病可通过磁共振(MRI)的特殊标记显现，如焦点标记(白质损伤、腔隙性脑梗死等)、萎缩标记(脑萎缩等)及新建标记(弥散张量成像、淀粉样蛋白成像等)。大脑小血管病在脑血管病、年龄相关的认知功能下降等有着重要地位。TaKI[2]等人对社区内的109名老人分别予以肺功能和磁共振检查，在矫正年龄、性别及颅脑容积等混杂因素后发现，肺功能受损(FEV1%)的老年人其小脑局部白质体积减少并且更容易发生亚临床脑梗死及白质损伤。鹿特丹研究[3]是一项基于人群的前瞻性队列研究，共纳入165例慢阻肺患者和645例肺功能正常的受试者，每3-4年随访脑MRI与肺活量，共13年。在矫正年龄、性别、吸烟史、动脉粥样硬化、高血脂等影响因素后，相较于对照组，慢阻肺患者有着更高的脑微出血的发病率。慢阻肺导致的微出血易发生在大脑的深层或幕下[3-4]。研究显示，FEV1%预计值每增加10%，深层或幕下微出血的患病率随之下降17%；并且FEV1/FVC和弥散量每增加1%，深层和幕下微出血患病率分别下降5%-2%[3]。严格的脑叶区域微出血与淀粉样血管病变(淀粉样血管病变是阿尔兹海默病性痴呆的基础)有关，相较于对照组，慢阻肺在脑叶微出血的患病率并未显著增加[3]，提示其在β-淀粉样病变影响较小。

二、慢阻肺与脑卒中

越来越多的证据显示，肺功能(第一秒用力呼气容积FEV1)受损与卒中及卒中的风险有关。Gulsvik[5]等人进行了一项长达40年的队列研究，共纳入5617例慢阻肺患者，观察其FEV1基线水平。随访期间共有462例患者死于缺血性脑卒中。在控制吸烟、高血压、糖尿病等混杂因素后，通过COX比例风险模型分析显示肺功能受损增加了卒中风险。soderholm等人[6]纳入瑞典出院登记的103419例年龄在40到84岁且既往无卒中的慢阻肺患者，在10年的随访中，有17402例卒中事件发生。相较于对照组，慢阻肺患者卒中及卒中亚型风险增加(HR1.24)，尤其易发生在慢阻肺确诊后的前2年。此外，卒中风险也与慢阻肺的严重度有关。Donaldson[7]等人纳入健康促进网络数据库里的25857例慢阻肺患者，在2年随访期间内，共有482例慢阻肺患者发生缺血性脑卒中(其中有113例至少发生1次以上的卒中事件)，在排除家族史、社会经济背景、高血压、高血脂等混合因素后发现，相对于稳定期患者，急性加重期患者第1-49天内缺血性脑卒中的风险增加1.26倍。对于出血性脑卒中，肺功能受损也会增加其发病风险。Martin等人报道[8]，低FEV1和FEV1%增加了蛛网膜下腔出血的风险。

三、慢阻肺与认知功能障碍

关于慢阻肺与认知功能障碍的关系国内外研究较多。最近一项荟萃分析[9]报道，相较于肺功能正常者，慢阻肺患者发生认知功能障碍风险率明显增加(OR1.72)。有报道，认知功能障碍在慢阻肺患者中占10%-49%。一项多中心研究发现，低氧血症可加重认知功能障碍[10]。在夜间氧疗实验(NOTT)中，对照组中14%受试者发生认知功能障碍，而近42%的慢阻肺患者出现中到重度认知功能障碍。认知功能障碍与低氧的严重程度有关，轻度低氧与重度低氧的慢阻肺患者认知功能障碍的发生率分别为27%和62%[11]，且频繁的急性发作显著增加认知功能障碍[12]。但也有研究者认为，慢阻肺患者的认知功能障碍与低氧无关,而与高碳酸血症有关。Dodd[13]等人对稳定期无低氧血症的慢阻肺患者使用磁共振弥散张量成像(DTI)和静息状态功能磁共振成像(rfMRI)发现，大脑的白质完整性减少和灰质的功能性活动普遍紊乱，可能导致认知功能障碍产生。慢阻肺患者常伴有抑郁症、焦虑症，伴发抑郁症的慢阻肺病人较非抑郁病人更易出现认知功能障碍。认知功能障碍与老龄化有关，但一项评估慢阻肺与帕金森的相关性研究[14]显示，对于65岁以下的慢阻肺患者而言，其继发帕金森病的风险增高，一方面可能为随着时间的推移，慢阻肺对年龄影响减少；另一方面可能与罹患神经退行性病变的慢阻肺患者年龄还未达到高龄有关。

慢性阻塞性肺疾病与脑血管疾病的共同危险因素

一、吸烟

吸烟可导致蛋白酶与抗蛋白酶失衡，诱导气道基因水平变化[15]；长期吸烟破坏内皮细胞功能，内皮细胞受损后会释放大量促炎症细胞，引发趋血栓阻塞性效应，促进血栓形成。香烟中的尼古丁可诱发烟碱型胆碱受体上调，导致富含烟碱型胆碱受体的小脑受到损害[16]。研究显示[17]，吸烟是认知功能障碍的独立危险因素。相较于慢阻肺不吸烟受试者，吸烟的慢阻肺受试者大脑小血管疾病发病率明显增高[3]。一项最新的荟萃分析[18]报道指出暴露二手烟与慢阻肺的风险比是1.65，与卒中风险比是1.27。

二、缺氧

慢阻肺患者因为缺氧导致线粒体氧化磷酸化障碍，间接引起神经元损害、神经胶质细胞活化等从而造成认知功能障碍[19]。但也有观点认为，低氧血症与认知功能障碍无关，而与CO2潴留有关[20]。低氧血症可以使脑内胆碱水平升高，这与脑组织降解、髓鞘损伤及神经元膜提前翻转增加有关。脑内后循环供血区更易受缺氧影响，而这与慢阻肺患者深部脑组织或幕下脑出血部位相一致。在动物缺氧模型中,血脂异常可促使动脉粥样硬化形成，脂质过氧化物作为氧化应激的标志，其水平增加[21]。另外，低氧可激活肾素血管紧张素醛固酮系统，引起全身血管收缩和氧化应激，从而导致心脑血管事件发生。

三、 衰老及遗传易感性

研究表明, 65岁以上老年人慢阻肺患病风险更高，与当前吸烟状况和个人吸烟史无关[22]。随着年龄的增长,大脑神经元萎缩、局部血液流量及新陈代谢减少等均可以导致与年龄相关的认知功能减退。在细胞水平领域，一些衰老过程的标志(如端粒缩短、表观遗传学改变、蛋白稳态丧失及细胞内外通讯改变等)与肺功能受损紧密相关，同时衰老伴慢阻肺患病风险增高[23]。在衰老过程中机体糖皮质激素水平缓慢增高，减弱海马抑制下丘脑糖皮质释放激素的能力，导致机体处于应激激素升高的环境中[24]。降低糖皮质激素的敏感性，老化的大脑可能成为机体衰老的调节器[22, 24]。有报道，肺脑疾病有着共同的遗传及表观遗传机制，一些研究尚处于初期阶段。已证实，去乙酰化酶sirtuines(Ⅲ型HDAC)与衰老、神经退行性病变、慢阻肺有关[25-26]。

慢性阻塞性肺疾病与脑血管疾病的机制

一、全身性炎症

炎症是慢阻肺发病的核心机制之一。进行性通气功能障碍、肺气肿以及慢性持续性炎症导致肺血管重塑、血管内皮损伤。有炎症的内皮细胞过度表达粘附因子，如血管细粘附因子1(VCAM-1)，加速白细胞与受损内皮表面的粘附[27]。sirtuin1(SIRT1)与神经元损伤修复有关，其在慢阻肺患者中表达下调，其下调涉及促炎通路。一些炎症介质参与慢阻肺的全身炎症反应。白细胞介素6(IL-6) 可以促使肝细胞释放急性期蛋白，包括C反应蛋白、血清淀粉蛋白A、纤维蛋白原和促凝因子，进一步加重或促进炎症反应的发生[27-28]。IL-6 每升高1个标准差FEV1相应降低41mmHg[29]，FEV1降低可导致缺血性脑卒中死亡率增加。同时，IL-6 、CRP升高与缺血性脑卒中恶化有关[30]。基质金属蛋白酶(MMP-9)及其酶抑制剂参与气道炎症修复及重塑的过程。研究显示，慢阻肺患者血中MMP-9明显增加[31]。MMP-9的增加不仅可出现在慢阻肺患者，动脉硬化、不稳定斑块、大脑小血管病变、卒中等多种疾病的病理过程都与之有关[32]。最近一项假说认为，可能存在某种炎症倾向表型，导致肺、脑以及心血管功能异常敏感有关[33]。

二、动脉粥样硬化

吸烟、血脂异常、缺氧、慢性炎症均可促成动脉粥样硬化。而系统性炎症和血管内皮功能障碍是动脉硬化的主要机制。脉搏波传导速度是反应动脉粥样硬化的常用指标，慢阻肺患者发生动脉硬化较正常人早且重，且慢阻肺严重度与动脉硬化呈正相关[34]。相较于肺功能正常对照组，慢阻肺患者颈动脉壁厚度要厚2倍。动脉粥样硬化可导致微血管功能障碍、血管病变和微出血。目前，关于动脉粥样硬化所致的痴呆(除了β-淀粉样病变和Tau样变性)也有报道[35]。

三、氧化应激

吸烟者和慢阻肺急性发作期患者体内氧负荷明显增加。通过检测慢阻肺患者诱导痰中的脂质过氧化物水平，可见患者的氧化应激随气流受限程度增长。慢阻肺患者肺部氧化剂来源有外源性和内源性，前者主要来源于吸烟与空气污染，后者与体内巨噬细胞和中性粒细胞释放的氧自由基有关。氧自由基可使气道上皮细胞受损、促进炎症因子的表达、参与一氧化氮的反应从而减少一氧化氮生成，最终导致内皮功能障碍[36]。慢阻肺患者病情恶化时，氧化应激与全身性炎症应答同时增强,造成斑块的不稳定性增加,导致斑块破裂,还导致纤溶失衡、血栓形成。

慢阻肺治疗对脑血管疾病的影响

乙酰半胱氨酸(NAC)是一种祛痰药，作为谷胱甘肽的前体，具有抗氧化作用。早前动物实验显示乙酰半胱氨酸可暂时减少缺血再灌注以及梗死(大脑中动脉分布区域)。Bueche等人[37]报道N-乙酰半胱氨酸可降低自发性高血压鼠(SHRSP)脑小动脉和毛细血管内的血栓形成及梗死灶数目，但脑微出血频率增加，猜想乙酰半胱可能导致血管性血友病因子(vWF)失活。实验进一步发现给自发性高血压鼠(SHRSP)长期服用N-乙酰半胱氨酸可能破坏血脑屏障从而使得皮质淀粉样蛋白负荷过重，最终导致淀粉样蛋白清除机制失败[38]，因此尚需进一步研究了解NAC对脑血管疾病的影响。

总 结

慢性阻塞性肺疾病与脑小血管疾病、缺血性脑卒中、认知功能障碍有关。吸烟、缺氧、衰老及遗传是其共同的危险因素。关于慢阻肺与脑血管疾病之间的机制较为复杂，目前暂不能用单一因素解释，多个因素互为因果，相互影响。慢阻肺的病理生理不仅表现在肺，同时还可引起全身反应。深入研究慢阻肺与脑血管疾病的发生机制，为提供新的治疗策略，改善慢阻肺患者的预后有着重要意义，尚需进一步的研究。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.052

400016 重庆，重庆医科大学附属第一医院呼吸内科

胡良安，E-mail：huliangan9@163.com

2016-07-01]