直肠神经内分泌肿瘤的诊治现状

刘 涛，汪 欣

（北京大学第一医院普通外科，北京 100037）

直肠神经内分泌肿瘤的诊治现状

刘 涛，汪 欣

（北京大学第一医院普通外科，北京 100037）

起源于神经内分泌细胞的神经内分泌肿瘤是一种少见病，但近年来发病率明显上升。直肠神经内分泌肿瘤作为胃肠胰神经内分泌肿瘤中发病率最高的肿瘤，其诊断及治疗是在2010年第4版消化系统肿瘤WHO制订了新的命名、分类、分级后逐渐规范化，并在近年来治疗也逐渐规范化和发展，笔者就其临床病理特征及诊治现状综述如下。

直肠神经内分泌肿瘤，临床病理特征，诊断，治疗

1 概述

神经内分泌肿瘤即为起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可发于胃肠胰、肺甚至神经系统[1]。NENs部分表现为典型的神经内分泌特征，其分泌物质在临床中引起特定的症状或综合征，而部分则未引起特定症状或综合征，被称之为非功能性NENs[2]。起源于后肠的直肠NENs大多数为非功能性，多数无症状或有非特异性症状，故临床很难通过临床表现进行早期诊断[3]。

2 流行病学

NENs是种少见疾病，其总体发病率很低，约为1～2/100000[3-5]。其中胃肠道系统多发，达67.5%，直肠NEN占胃肠道NEN达60～89%。该病主要发生于成年人，儿童发病亦有报道，但为少见，无明显家族聚集倾向。

3 病理分类、分级及分期

2010年，第4版消化系统肿瘤WHO制定出了新的命名与分类标准，要求病理学检测使用免疫组织化学法（Immunohistochemistry，IHC）染色，对原发肿瘤的解剖学位置、诊断、大小、组织学特征、是否有多中心病灶、分级（核分裂像及Ki 67）、浸润深度、是否有坏死、是否存在其他病理成分、是否有神经脉管侵犯及淋巴结转移、手术切缘、增生性改变或其他非肿瘤的神经内分泌细胞畸变以及免疫组化结果：嗜铬粒蛋白、突触小泡蛋白（Syn）、多肽激素等予以详细的报告。

根据其病理特征分为三类：神经内分泌瘤（NET），即高分化神经内分泌肿瘤，神经内分泌癌（NEC），即低分化高度恶性神经内分泌肿瘤，混合性腺神经内分泌癌（MANEC），即由腺上皮和内分泌两种恶性成分组成（每种成分至少占30%）。根据核分裂相和Ki67指数，分为三级。

根据原发肿瘤大小及浸润深度，将NEN分为T1：肿瘤浸润至固有层或粘膜下层，且直径≤2 cm（T1a＜1 cm，T1b 1～2 cm）；T2：肿瘤浸润至固有肌层或直径＞2 cm；T3：肿瘤浸润至浆膜下或无覆膜覆盖的直肠周围组织；T4：肿瘤穿透浆膜或侵犯其他器官。根据有无区域淋巴结转移，可分为N0（无），N1（有）。根据有无远处转移分为M0（无），M1（有）。

4 实验室检查

直肠NENs的实验室检查项目包括血液检查和尿液检查。血液检查中目前较多的为嗜铬蛋白A和B、胰多肽等，但单独的血液标志物的阳性并不能作为神经内分泌肿瘤诊断的依据。

Cg A是应用最为广泛的血清学标志物，它与Cg B均隶属于鸟尿素类多肽家族，分布并储存于神经内分泌细胞的囊泡内，并被释放于血液。Cg A不仅被功能性神经内分泌肿瘤所表达，在那些非功能性神经内分泌肿瘤中亦有升高。它的血清水平取决于肿瘤的大小、肿瘤负担、进展程度和恶性程度，故而Cg A的表达在一定程度上可以提示肿瘤的预后，在NET1/2的减瘤手术治疗过程中，Cg A被降低多于等于80%被证实对于症状及疾病的控制有明显的助益。但其在肾功能减退、PPIs治疗过程甚至于原发性高血压病等情况下亦有假阳性情况的出现。故嗜铬蛋白B在某些情况下可以作为Cg A的补充。虽然血清Cg A检查总体来说据有较高的敏感度（70～85%），但其同样在部分小细胞肺癌、前列腺癌等肿瘤中表现为阳性。

尿液的检查中24小时尿液5羟吲哚乙酸（5-HIAA）为目前最为常用、有效且敏感的检测，但较为繁琐。5-HIAA是由5-HT在人体内代谢而产生的，并随尿液排出体外，它间接地反映了5-HT在血清水平，对于多数神经内分泌肿瘤具有很高的敏感性。但一些富含色氨酸或5-HT的食物、药物会对其高低产生显著的影响。夜尿5-HIAA测定较之24小时尿5-HIAA测定更为简便且敏感度无明显改变。

5 影像学检查

Dr Kloppel等人在对神经内分泌肿瘤的ENENS共识中将对神经内分泌肿瘤的影像学诊断分为初始诊断和后期检测。为了提供诊断依据并判断病情的进展程度和帮助制定手术方式，初始诊断就显得尤为重要。临床上任何指向神经内分泌肿瘤诊断可能的情况下，为了评估原发病灶，建议最好多种检查方法共同使用，包括内窥镜（）、超声内镜（EUS）、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、铟111标记的奥曲肽扫描（omatostatin receptor scintigraphy，SRS）、及正电子发射计算机断层成像（positron emission tomography，PET）等。

内镜为直肠NEN必查检查，EUS对于直肠NENs的检查具有高度敏感性及准确度，并可充分评估其侵袭性及浸润深度。在临床中T2期NENs推荐行CT或MRI检查。CT检查对于胃肠道神经内分泌肿瘤的特异性低至22%，早期肿瘤的敏感性亦不甚高，但它除了对原发灶的定位与评估外，对于肝转移筛查、对肠系膜侵犯及胸腺病灶的检查有较大的优势。MRI对肝脏损害却更为敏感。SRS是建立在生长抑素类似物的多肽基础上的检查，拥有高敏感度、高组织渗透、排出快、低抗原性等优点，被应用于一线检测方法，更是对广泛播散的转移性神经内分泌肿瘤最敏感的影像学方法，其对于确诊、评估肿瘤的分布及负荷很有价值，但其对转移性胰岛瘤的敏感度较低，这种情况下可以使用胰高血糖素受体成像取代奥曲肽，但仍未广泛应用于临床。

6 治疗

胃肠道NENs，多数是恶性倾向且易于转移的，并更易肝脏转移，Saxena等人报道约有75%的胃肠道神经内分泌癌患者在确诊时已伴发有肝脏转移。基于如此特性，胃肠道神经内分泌肿瘤的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗，包括手术、化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗（peptide radio receptor therapy，PRRT）等。

6.1 手术治疗

跟绝大多数恶性肿瘤一样，手术治疗是唯一有可能治愈的治疗方法。2016年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识及2017年NCCN神经内分泌肿瘤治疗指南推荐T1期直肠NET，内镜下切除及经肛切除是目前的最佳选择。NEC及T2-T4期NET，需先行CT或MRI评估转移情况，必要时需进一步行SRS、PET-CT检查，可R0切除的直肠NET首选手术切除原发病灶并行相应的区域淋巴结清扫术。对于有肝转移的直肠NENs，转移灶的切除（R0/R1）可使患者远期生存获益。对于不可切除的进展期神经内分泌肿瘤，姑息性减瘤手术可以降低瘤负荷，减轻神经内分泌相关症状或解除肠梗阻等并发症。

6.2 放射介入治疗

此类治疗有肝动脉插管或栓塞化学治疗、射频消融治疗、外放射治疗等。其中前两者主要是针对于肝转移且不能手术切除的患者，用以减轻瘤负荷及神经内分泌症状，后者仅用于脑转移或骨转移的疼痛控制。

6.3 生物治疗及分子靶向治疗

在个体化迅猛发展的今天，靶向治疗应运而生。表5显示了现有的分子靶向治疗的药物及靶点。

生长抑素类似物治疗无疑是对于直肠NET目前疗效最受肯定的靶向治疗方法。临床上多使用奥曲肽、长效奥曲肽、长效兰瑞肽等SSTR2高亲和力生长抑素类似物。另外帕瑞肽，一种作用于SSTR1-3、5的新型SST类似物，也已完成了II期临床试验。临床研究显示，生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）对于疾病进展缓慢及未进展的直肠NETs有明显的抗增殖作用 ，对存在神经内分泌症状的患者可有效的控制腹泻及面色潮红等症状。

6.4 肽受体介导的放射性核素治疗

作为一种新的治疗方法，PRRT已被证实对于减轻症状和缩小肿物有着确切的效果，适用于那些充足的SSTRs密度的神经内分泌肿瘤。但其使用的放射性物质非常稀少，对少数患者的强烈的血液和肾脏的毒性损害及长期毒性的未知，限制了该治疗手段的使用和推广。

6.5 化学治疗

总体来说直肠NENs对化疗不敏感，尤以高分化肿瘤为著，只有在标准治疗失败后才考虑化疗。通常对于肿瘤负荷较大的NET1/2，采用替莫唑胺联合卡培他滨化疗。NEC患者一般首选依维莫司或依托泊苷联合铂类的化疗方案。

7 预 后

总体来讲，直肠NENs较其他恶性肿瘤预后较好，生存率可达88.3%，其预后与年龄、性别、种族、初诊时的症状、尿5-HIAA量、CgA、肝功能改变、肿瘤大小、临床分期、组织学分级、Ki67指标、有无肝转移、是否根治性切除、是否行SSAs治疗有关。

[1] Pearse AG.The diffuse neuroendocrine system and the apud co ncept:related“endocrine”peptides in brain,intestine,pituitary, placenta,and anuran cutaneous glands.Med Biol 1977;55:115–125.

[2] Rindi G,Arnold R,Bosman FT.Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In:Bosman FT,Carneiro F,Hruban RH,Theise ND et al.eds.WHO classifcation of tumors of the digestive system.Lyon:IARC,2010.

[3] Plockinger U,Rindi G,Arnold R,et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours.A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumor Society (ENENS).Neuroendocrinology.2004;80:394–424.

[4] Modlin IM,Lye KD,Kidd M.A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumours.Cancer.2003;97:934–959.

[5] 徐建明,梁后杰,秦叔逵,等.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)[J].临床肿瘤学杂志,2016,21(10):927-946.

本文编辑：赵小龙

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ISSN.2095-8242.2017.30.5939.02