地中海贫血患儿异基因造血干细胞移植术后结核分支杆菌感染1例报告

李 静 赖永榕

广西医科大学第一附属医院血液科(广西南宁 530000）

地中海贫血患儿异基因造血干细胞移植术后结核分支杆菌感染1例报告

李 静 赖永榕

广西医科大学第一附属医院血液科(广西南宁 530000）

目的探讨重型β地中海贫血患儿异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后发生结核分支杆菌感染的诊断和治疗。方法回顾分析1例allo-HSCT后发生结核分支杆菌感染的重型β地中海贫血患儿的临床资料，并复习相关文献。结果重型β地中海贫血患儿，女，6岁，经异基因脐血及骨髓造血干细胞移植后发生播散性结核分支杆菌感染，经HRZE方案（异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺与乙胺丁醇）抗痨治疗后好转。结论allo-HSCT后结核分支杆菌感染较少见，应及时诊断和治疗。

异基因造血干细胞移植； 结核分支杆菌； β-地中海贫血

目前造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）已经成为治疗血液系统疾病的重要方法。然而，由于预处理、免疫抑制剂使用及移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的影响，接受HSCT的患者免疫力低下，成为结核分支杆菌的易感人群。本文报告1例重型β地中海贫血患儿同胞异基因HSCT（allo-HSCT）后结核分支杆菌感染病例，并复习相关文献。

1 临床资料

患儿，女，6岁, 2008年7月出生，2009年3月确诊为重型β地中海贫血（基因型41-42M/17M）。于2014年10月在广西医科大学第一附属医院行同胞异基因脐血及骨髓HSCT术，HLA配型全相合，妹妹为供者，血型B供A。预处理方案：马法兰+环磷酰胺+兔抗人胸腺细胞球蛋白（rabbit anti-human thymocyte globulin ，ATG）+氟达拉滨。预防GVHD方案：环孢素A+甲泼尼龙。2014年10月10日回输供者脐血及骨髓，共回输外周血单个核细胞数1.84×108/kg，回输CD34+细胞数0.1×106/kg，10月23日粒系植入；11月10日血小板植入。植入嵌合状态95%。

患儿于2014年12月7日移植后58 d出现发热，体温波动在38℃～40℃，发热前无畏寒、寒战；伴头晕、双下肢酸痛；无咽痛、咳嗽、流涕；无腹痛、腹泻；无尿频、尿急、尿痛；无皮疹、眼干、口干；无心悸、胸闷。次日入院体格检查：体温36.3℃，心率109次/min，呼吸18次/min，收缩压（SB）83/舒张压（DB）56 mmHg，无皮疹，全身浅表淋巴结未见肿大，咽无充血水肿，双侧扁桃体未见肿大；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心律齐，各瓣膜区未及病理性杂音；腹平软，肝脾肋下未及。既往有卡介苗接种史。入院实验室检查：血常规白细胞计数5.46×109/L，中性粒细胞59.4%，淋巴细胞22.1%，单核细胞16.1%，红细胞计数3.37×1012/ L，血红蛋白96.5 g/L，血小板73.2×109/L；血纤维蛋白原4.8 g/L，三酰甘油7.52 mmol/L，血清铁蛋白4031.24 ng/mL。骨髓穿刺细胞学：增生明显活跃，粒红巨三系增生，全片易见组织细胞，偶见吞噬现象。外周血NK细胞15.8%。双肺CT平扫：心膈肺未见异常，肺门纵膈未见肿大淋巴结影；胸椎各椎体骨密度降低，骨小梁稀疏（符合地中海贫血改变）。B超：肝脏大小形态正常，脾大（脾门厚4.1 cm，长径约11.8 cm）。病原学相关检查：1,3-β-D葡聚糖试验、半乳甘露聚糖抗原检测试验、肥达试验、外斐试验、结核分支杆菌γ-干扰素试验均为阴性，CMV-DNA、EBV-DNA、嗜肺军团菌、肺炎支原体、Q热立克次体、肺炎衣原体、呼吸道合包病毒、腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒均为阴性。

入院后先后予美罗培南、万古霉素、派拉西林他唑巴坦钠、替加环素、卡泊芬净、阿昔洛韦等抗感染治疗无效。2015年1月1日加用地塞米松5 mg/qd，1月6日地塞米松减量至2 mg，qd，同时予可乐必妥抗感染治疗。患儿从1月1日至26日体温平稳。但2014年12月22日复查肺部CT示上纵膈内上腔静脉后方及隆突下淋巴结肿大，互相融合，较大短径约2 cm。后多次复查肺部CT及腹部B超提示纵膈淋巴结、肝脾进行性增大。2015年1月25日 PET-CT：纵膈、腹腔肠系膜淋巴结肿大并葡萄糖代谢增高（淋巴结炎？淋巴瘤？）；脾大，代谢活跃。患儿于1月27日再次出现发热，先后更换了头孢哌酮舒巴坦钠、亚胺培南西司他丁钠、可乐必妥、美罗培南、万古霉素、伏立康唑、利福喷丁及复方磺胺甲恶唑片抗感染无效，考虑移植后淋巴系统增殖性疾病，加大地塞米松用量5 mg，q12h，并于2月11日予美罗华300 mg治疗，均未控制体温。患儿在3月13日出现肺部明显渗出性病变伴有双侧胸腔积液；胸水常规：黄色微浊，李凡他试验阴性，有核细胞数 150×106/L，单个核细胞30%，多叶核细胞45%，间皮及组织细胞25%；胸水生化：白蛋白13 g/L，腺苷脱氨酶（ADA）8.5 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）135 U/L，葡萄糖8.3 mmol/L；胸水涂片未找到抗酸杆菌及肿瘤细胞。2015年3月13日纵膈肿物穿刺病理示：未见肿瘤证据。肺部渗出性病变在予抗细菌（包含利福喷丁）及抗真菌治疗后可部分吸收，但是患儿发热无法控制，腹部B超、胸部CT和PET-CT均提示肝脾淋巴结肿大仍在进展。2015年4月1日再次PET-CT：纵膈内见一巨大并不均匀葡萄糖代谢增高软组织肿物影，与周围组织及血管分界不清，大小约4.8 cm × 35 cm × 43 cm，标准摄取值(standard uptake value, SUV)最大值13.6；右肺下叶大片状密度增高影，葡萄糖代谢增高灶，SUV最大值6.5；右肺门、胰头旁淋巴结葡萄糖代谢增高，SUV最大值10.4；肝脏多发类圆形葡萄糖代谢增高灶，SUV最大值2.6；多处骨骼（颅骨、胸骨、多个胸椎、腰椎、骶椎、右侧坐骨、双侧髂骨、双侧股骨头及双上肢骨）均见不同程度的溶骨性破坏并葡萄糖不同程度升高，SUV最大值6.1。

患儿于2015年4月转诊至广州，行胸腔镜辅助右肺活检术。病理报告：（右肺上叶、中叶）送检组织镜下见支气管结构破坏，肺内见多灶性结节性病变，未见典型干酪样坏死，可见肺泡内渗出物，大量类上皮细胞增生，偶见朗格汗巨细胞形成；（右肺上叶、中叶）符合结核性肉芽肿改变。痰涂片找抗酸杆菌3次均阴性。血结核分支杆菌γ-干扰素试验（+）。头颅MRI示：脑内多发异常强化灶，考虑脑内多发结核可能性大。脑脊液常规：白细胞10×106/L，白细胞多形核细胞100%，腺苷脱氨酶（ADA）：1.2 U/L，葡萄糖2.6 mmol/L，氯125 mmol/L，蛋白123 mg/L。诊断为肺结核右上中，涂片（－）， 初治。予HRZE方案抗痨（异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺与乙胺丁醇）后，患儿体温正常，原肺门、纵膈肿大淋巴结较前缩小，肺部病变较前吸收，胸腔积液消失，脑内多发异常强化灶基本消失。

2 讨论

虽然造血干细胞移植术后早期细胞免疫功能缺陷是结核分支杆菌感染的高危因素，但结核并不是造血干细胞移植术后常见的并发症。不同国家及地区造血干细胞移植后结核的发病率不同，各移植中心报道的发病率从0.49%（美国）～16%（巴基斯坦）[1,2]。这可能取决于不同地区普通人群结核发病率的差异和移植类型的不同[3]。

结核分支杆菌感染可以发生在移植后任何时间，移植后11～3 337 d均有报道[3]，大部分发生在移植的90 d以后[4]。造血干细胞移植术后早期，患者严重免疫抑制，对结核的免疫反应缺失，很少出现症状。而在免疫重建后，出现肉芽肿反应和坏死，因此产生临床症状。这可以解释大部分结核分支杆菌感染发生在移植的90 d以后的原因。

无关供者异基因HSCT、慢性GVHD、全身放疗（total body irradiation，TBI）和移植前有结核病史是移植后结核分支杆菌感染的高危因素[5,6]。发生GVHD的患者T细胞功能恢复延迟，尤其是CD4+细胞的辅助功能受损，影响T细胞的抗结核作用[7]。TBI除了抑制免疫之外，还损伤肺泡巨噬细胞，而巨噬细胞的功能对预防结核感染十分重要[8]。

HSCT后结核感染患者的临床表现并无特异性，与其他感染，如细菌、真菌感染等临床表现相似，与普通患者结核感染表现也相似。可有包括全身性的系统性感染症状如发热、盗汗、消瘦和局部系统受累的感染症状。结核分支杆菌感染累及的部位以肺部最为常见，之后依次为胸膜、肝脏、皮肤、中枢神经系统、骨、骨髓、淋巴结和泌尿系统[9]。由于肺是结核最易累及的部位，常见的临床表现包括发热、咳嗽、呼吸困难和低氧血症。HSCT后结核感染患者尚可表现出不典型的临床表现——弥漫性肺泡内出血[10]。与普通结核相比，移植后播散性结核感染更为常见[11]。与成人相比，儿童结核分支杆菌感染更易发生在肺外及发生播散性结核感染[12]。2005年日本报道脐带血HSCT后结核感染3例，发生率2.7%，均为播散性结核，可能与脐带血HSCT后免疫重建慢有关[13]。多器官受累提示预后不良，致死率高[11]。

结核分支杆菌感染需要通过病原学和组织病理来确诊。近期的文献综述分析了HSCT后56例患者，通过结核杆菌培养确诊者约占55%，通过组织病理确诊者约占20.3%[4]。

HSCT后成人结核分支杆菌感染主要来源于原潜伏病灶的复燃[4]。儿童结核以原发性感染为主[12]。对于儿童，是否需要在HSCT前运用结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test，TST）进行筛查，目前尚存在争议[14,15]。HSCT前是否需要服用异烟肼预防结核也存在争议[16,17]。

近年来，以T细胞免疫为基础的体外γ干扰素释放试验（interferon-γrelease assays，IGRA） 被证实在结核分支杆菌感染检测中有较好的灵敏度和特异度[18]。IGRA实验结果不受卡介苗接种及环境中分支杆菌的影响，美国疾病预防控制中心已在其国内全面推荐IGRA，以代替TST用于结核病的监控[19]。但IGRA在诊断儿童活动性结核方面的价值还不确定。有报道显示，在欧洲结核病低发国家，与传统TST相比，IGRA在儿童结核病诊断中并无明显优势[20]。目前IGRA在儿童与免疫缺陷者中的研究数据有限，大部分研究用的是横断面设计，缺乏系列、长期的追踪研究。

本患儿基础疾病为重型β地中海贫血，同胞脐血及骨髓异基因HSCT术后，发病时间在移植后90 d内，以发热起病，逐渐出现纵膈淋巴结及肝脾进行性肿大，并累及肺与中枢神经系统。患儿发病早期考虑感染，多种抗生素治疗均未能控制发热。出现进行性纵膈淋巴结肿大及肝脾肿大后，考虑移植后淋巴系统增殖性疾病，予糖皮质激素治疗，该治疗可能促使结核分支杆菌播散。患儿随后出现肺部病灶及中枢神经系统病灶，最终行活检，病理确诊为结核分支杆菌感染。痰结核杆菌涂片为阴性。患儿发病早期IGRA阴性，后期IGRA阳性，可能与移植后的免疫重建有关。患儿多器官受累，除考虑糖皮质激素应用，可能也与移植类型-脐血移植后免疫重建慢相关[14]。患儿经规律抗痨治疗后，各项指标好转。目前仍在长期随访中。

[1] Roy V, Weisdorf D. Mycobacterial infections following bone marrow transplantation： a 20 year retrospective review [J]. Bone Marrow Transplant, 1997, 19(5)： 467-470.

[2] Khan B, Ahmed P, Ullah K, et al. Frequency of tuberculosis in haematological malignancies and stem cell transplant recipients [J]. J Coll Physicians Surg Pak, 2005, 15(1)： 30-33.

[3] Al-Anazi KA, Al-Jasser AM, Alsaleh K. Infections caused byMycobacterium tuberculosisin recipients of hematopoietic stem cell transplantation [J]. Front Oncol, 2014, 26(4)： 231.

[4] Akan H, Arslan O, Akan OA. Tuberculosis in stem cell transplant patients [J]. J Hosp Infect, 2006, 62(4)： 421-426.

[5] Lee J, Lee MH, Kim WS, et al. Tuberculosis in hematopoietic stem cell transplant recipients in Korea [J]. Int J Hematol, 2004, 79(2)： 185-188.

[6] Fan WC, Liu CJ, Hong YC, et al. Long-term risk of tuberculosis in haematopoietic stem cell transplant recipients：a 10-year nationwide study [J]. Int J Tuberc Lung Dis, 2015, 19(1)： 58-64.

[7] de la Cámara R, Martino R, Granados E, et al. Tuberculosis after hematopoietic stem cell transplantation： incidence, clinical characteristics and outcome. Spanish Group on Infectious Complications in Hematopoietic Transplantation [J]. Bone Marrow Transplant, 2000, 26(3)： 291-298.

[8] Yuen KY, Woo PC. Tuberculosis in blood and marrow transplant recipients [J]. Hematol Oncol, 2002, 20( 2)： 51-62.

[9] Cordonnier C, Martino R, Trabasso P, et al. Mycobacterial infection： a diff i cult and late diagnosis in stem cell transplant recipients [J]. Clin Infect Dis, 2004, 38(9)： 1229-1236.

[10] Keung YK, Nugent K, Jumper C, et al.Mycobacterium tuberculosisinfection masquerading as diffuse alveolar hemorrhage after autologous stem cell transplant [J]. Bone Marrow Transplant, 1999, 23(7)：737-738.

[11] Benito N, García-Vázquez E, Horcajada JP, et al. Clinical features and outcomes of tuberculosis in transplant recipients as compared with the general population： a retrospective matched cohort study [J]. Clin Microbiol Infect, 2015, 21(7)： 651-658.

[12] Bumbacea D, Arend SM, Eyuboglu F, et al. The risk of tuberculosis in transplant candidates and recipients： a TBNET consensus statement [J]. Eur Respir J, 2012, 40(4)：990-1013.

[13] Maeda T, Kusumi E, Kami M, et al. Disseminated tuberculosis following reduced-intensity cord blood transplantation for adult patients with hematological diseases [J]. Bone Marrow Transplant, 2005, 35(1)： 91-97.

[14] Tavil B, Gulhan B, Ozcelik U, et al. Tuberculin skin test positivity in pediatric allogeneic BMT recipients and donors in Turkey [J]. Pediatr Transplant, 2007, 11(4)： 414-418.

[15] Gauchon A, André N, Rome A, et al. Evaluation of a screening strategy after occurrence of two simultaneous contaminating tuberculosis cases in a pediatric oncology department [J]. Arch Pediatr, 2008, 15(3)： 236-244.

[16] Ahmed P, Anwar M, Khan B, et al. Role of isoniazid prophylaxis for prevention of tuberculosis in haemopoietic stem cell transplant recipients [J]. J Pak Med Assoc, 2005, 55(9)： 378-381.

[17] George B, Mathews V, Srivastava A, et al. Infections among allogeneic bone marrow transplant recipients in India [J]. Bone Marrow Transplant, 2004, 33(3)： 311-315.

[18] Riazi S, Zeligs B, Yeager H，et al．Rapid diagnosis ofMycobacterium tuberculosisinfection in children using interferon-gamma release assays (IGRAs) [J]. Allergy Asthma Proc, 2012, 33(3) ： 217-226.

[19] Arend SM, Thijsen SF, Leyten EM, et al. Comparison of two interferon-γ assays and tuberculin skin test for tracing tuberculosis contacts [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175(6)： 618-627.

[20] Bamford AR, Crook AM, Clark JE, et al. Comparison of interferon-gamma release assays and tuberculin skin test in predicting active tuberculosis（TB）in children in the UK：a paediatric TB network study [J]. Arch Dis Child, 2010, 95(3)：180-186.

Mycobacterium tuberculosis infection in a child with thalassemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a case report and literature review

LI Jing, LAI Yongrong (Department of Hematology, The First Aff i liated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530000, Guangxi, China)

ObjectiveTo explore the diagnosis and treatment ofMycobacterium tuberculosisinfection in a child with severe β Mediterranean anemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT).MethodsThe clinical data of a child with severe β mediterranean anemia who hadMycobacterium tuberculosisafter allo-HSCT were retrospectively analyzed. The pertinent literatures were reviewed.ResultsSix-year-old girl with Mediterranean anemia was infected by Mycobacterium tuberculosis after allo-HSCT. After anti tuberculosis treatment by HRZE (isoniazid, rifampicin, pyrazinamide and ethambutol), the condition was improved.ConclusionIt is rare ofMycobacterium tuberculosisinfection after allo-HSCT, which needs timely diagnose and treatment.

allogeneic hematopoietic stem cell transplantation;Mycobacterium tuberculosis; β Mediterranean anemia

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.014

2016-07-17）

（本文编辑：蔡虹蔚）

赖永榕 电子信箱：laiyongrong@263.net