氧化应激与缺血性心肌病的研究进展△

苏其利，朱 平，庄 建，陈寄梅，郭惠明，陈志衡，李 柳，赵明一，旷寿金

［1.中南大学湘雅三医院儿科，长沙410006；2.广东省心血管病研究所广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510100］

·综 述·

氧化应激与缺血性心肌病的研究进展△

苏其利1，朱 平2，庄 建2，陈寄梅2，郭惠明2，陈志衡1，李 柳1，赵明一1，旷寿金1

［1.中南大学湘雅三医院儿科，长沙410006；2.广东省心血管病研究所广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510100］

缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy，ICM）是由冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）心肌缺血引起的心肌功能失常，全世界的冠心病事件发病率为35/万～835/万，且逐年上升。其发病机制包括缺血致心肌梗死、非梗死区代偿肥大、内皮功能障碍、细胞凋亡等所致心功能障碍。氧化应激（oxidative stress，OS）是当体内氧自由基（oxygen free radical，OFR）产生过度或清除减少，造成体内活性氧类生成与抗氧化防御之间的平衡紊乱，其在ICM疾病过程中可损害细胞膜，致钙超载、细胞凋亡，产生炎性介质，损伤内皮细胞，损害血小板功能，影响miRNA的表达，继而导致ICM的发生和发展。研究氧化应激的标志物和开发新的抗氧化药物，将为ICM的诊治提供新的方向和途径。文中将近年来氧化应激及其与ICM的关系研究进展进行综述。

缺血性心肌病；氧化应激；氧化应激标志物；抗氧化治疗

1970年Bureh等首次将由冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）心肌缺血引起的心肌功能失常命名为缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy，ICM）。其定义不包含孤立的室壁瘤、冠状动脉疾病引起的结构异常，如乳头肌功能失调、室间隔穿孔等。ICM最常见的病因是冠状动脉粥样硬化；其次为冠状动脉痉挛；少见原因有冠状动脉栓塞、血管炎、先天性冠状动脉异常。临床上ICM主要是指冠心病心肌缺血所致的心肌病。全世界的冠心病事件发病率为35/万～835/万，且逐年上升［1］。ICM 是西方国家最为常见的严重疾病，在我国亦日益增多，约11%～45%ICM最终发展为明显的心力衰竭。目前，冠心病发病机制尚未完全明确，损伤-炎症学说获得多数认同，其发病机制研究包括缺血致心肌梗死、非梗死区代偿肥大；内皮功能障碍；细胞凋亡等所致心功能障碍［2］。ICM慢性心力衰竭是一个广泛的概念，是冠心病的一种初始和背景状态［3］。目前研究表明氧化应激与ICM发生、发展密切相关，在生命活动的氧化代谢过程中会不断地产生各种氧自由基（oxygen free radical，OFR），在正常情况下，机体产生的自由基在抗菌、消炎和抑制肿瘤等方面有重要意义。但当体内OFR产生过度或清除减少，造成体内活性氧类生成与抗氧化防御之间的平衡紊乱即氧化应激，损伤细胞结构，使脂质过氧化破坏细胞膜，氧化蛋白质使酶的功能受损，使核酸发生碱基修饰及链的断裂造成染色体破坏，致细胞功能障碍，继而导致相关疾病的发生和发展。氧化应激在ICM疾病过程中可损害细胞膜，致钙超载、细胞凋亡，产生炎性介质，损伤内皮细胞，损害血小板功能，影响miRNA的表达，继而导致ICM的发生和发展。本文综述氧化应激及其与缺血缺氧性心肌病的关系。

1 氧化应激

在生命活动的氧化代谢过程中会不断的产生各种OFR，在正常情况下，适量的OFR作为一种第2信使，可以调节转录因子、细胞生长、凋亡基因表达及细胞黏附等生理过程，在抗菌、消炎和抑制肿瘤等方面有重要意义。体内的氧化剂主要包括活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）两大类［4］，有些ROS与RNS尚呈现交叉性或双重作用。生物体内产生的ROS主要是超氧阴离子（O2-）与羟自由基（·OH）及其活性衍生物如过氧化氢（H2O2）、脂质自由基（LO·、LOO·及LOOH）等脂质过氧化物。RNS主要是一氧化氮及一氧化氮/氧气反应生成的系列含氮化合物。氧化剂均可发生电子转移，易夺取质子或羟基化等反应，能使糖类、氨基酸、蛋白质、核酸和脂类发生氧化而产生一系列生理病理变化。

生物体内的ROS来源于黄嘌呤氧化酶、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶［3-4］、髓过氧化物酶（myeloperoxi⁃dase，MPO）、葡萄糖自身氧化以及线粒体电子传递系统、一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）、脂肪氧化酶、过渡金属［5］等。心肌细胞的OFR主要来源于线粒体的氧化磷酸化作用过程及NADPH氧化酶。

体内抗氧化防御体系包括酶性抗氧化、非酶系抗氧化剂及金属络合物［5］。酶性抗氧化包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）（Cu，Zn-SOD，Mn-SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽转移酶、硫氧还原蛋白、谷氧还原蛋白等。非酶系抗氧化包括水溶性抗氧化剂尿酸、胆红素、维生素C、内源性黄酮及多酚等和脂溶性抗氧化剂维生素E、辅酶Q10（CoQ10）。金属络合物有生物铁和铜结合蛋白［6］，血红素加氧酶等。在生理状态下，抗氧化剂可以清除体内产生的少量生理性氧化剂，但大量氧化剂产生后会消耗抗氧化剂，导致体内活性氧类生成与抗氧化防御之间的平衡紊乱即造成氧化应激。

最初发现自由基的作用是在吞噬细胞内产生的大量自由基具有杀灭病原菌、杀伤癌细胞等防御作用［7］。在体内氧化还原过程中可降低生物毒性，具有解毒作用，同时参与甲状腺激素等内分泌系统激素的合成。自由基不仅仅可作用于分子改变分子结构，而且还可以作为信号参与生理过程［8］，NADPH是活性氧的重要来源，NADPH呈细胞和组织特异性表达，在生理状态下被严格调控表达，与许多生理功能有关，并与不同的下游信号通路特异性偶联，调节细胞生理功能。生理状态下少量自由基活性产物完成生理功能后可被抗氧化系统还原，不会造成病理损害。当体内OFR产生过度或清除减少，即氧化应激状态时，可损伤细胞结构使脂质过氧化破坏细胞膜，氧化蛋白质使酶的功能受损，使核酸发生碱基修饰及链的断裂造成染色体破坏，致细胞功能障碍继而导致相关疾病的发生和发展。

2 缺血性心肌病氧化应激标志物的检测

ICM与氧化应激之间相互作用互相影响，相关实验室或临床研究检测血清及组织中氧化应激标志物水平可直接或间接体现ICM的存在及严重程度，对ICM的早期诊断和治疗提供线索。

血清8-羟基-鸟嘌呤（8-hydroxy-2′-deoxyguanosine，8-OHdG）［9］：DNA组分之一的脱氧鸟苷在活性氧的作用下会变为8-OHdG。但因鸟嘌呤具有较高的分子轨道能级，因此，当DNA受到OFR攻击时，鸟嘌呤最易被氧化修饰为8-OHdG。目前8-OHdG已成为评估氧化应激和DNA损伤常采用的生物标志物。一项基于血清8-OHdG治疗ICM的研究表明：ICM患者血清8-OhdG浓度显著高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且血清8-OhdG浓度在40 mg/d阿托伐他汀治疗前、后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）［10］。说明8-OHdG可作为ICM患者的诊断和治疗疗效的参考指标。

丙二醛（malondialdehyde，MDA）［11］：MDA 是脂质过氧化的稳定产物，血浆MDA浓度是反映氧化应激的重要指标。一项选择冠状动脉造影确诊的冠心病患者及对照组共157例的相关研究表明，非ST抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS组）和ST抬高型急性冠状动脉综合征（STE-ACS组）中血浆MAD浓度明显高于对照组及稳定型心绞痛（SAP组）［12］。表明MDA可作为鉴别心肌缺血程度的参考指标。

8-异前列腺素 F2α（8-ISO-PGF2α）［13］：非环氧化酶催化自由基分解机制，损伤脂质细胞膜花生四烯酸后的产物。用酶联免疫吸附法（ELISA）检测了44例稳定型心绞痛（SA）、50例不稳定型心绞痛（UA）、50例急性心肌梗死（AMI）和54名健康成人血浆8-ISO-PGF2α浓度结果显示，稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死患者和正常成人的8-ISOPGF2α浓度分别是（572.6±381.3）pg/mL、（950.5±563.2）pg/mL、（2 789.5±1 773.5）pg/mL、（164.6±130.1）pg/mL，提示在稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死患者中8-ISOPGF2α的表达水平较正常成年人明显升高，差异有显著统计学意义（P＜0.05）。提示8-ISO-PGF2可作为是否有心肌缺血及缺血程度的参考指标。

3 氧化应激与缺血性心肌病的关系

ICM发病过程中缺血缺氧引发一系列的生理病理变化，造成OFR大量增多，使得ROS在细胞中大量蓄积而促进氧化应激。其机制包括：（1）线粒体单电子还原增多［14］（线粒体是心肌缺氧后OFR的主要来源。缺氧使三磷酸腺苷生产减少，Ca2+进入线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细胞内的氧经单电子还原而形成OFR增多）。（2）中性粒细胞呼吸爆发：缺血缺氧诱导中性粒细胞黏附及活化，细胞内NADPH及NADH氧化酶形成OFR。（3）黄嘌呤氧化酶形成增多：缺血缺氧时三磷酸腺苷减少，膜泵功能失调，Ca2+进入细胞激活Ca2+依赖蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶增多，从而产生大量的OFR。（4）儿茶酚胺分泌增多自氧化增强［15］（交感-肾上腺髓质是机体在应激时的重要调节系统），在缺氧条件下，此系统分泌大量儿茶酚胺，一方面可代偿调节缺氧所致的心功能下降，另一方面过多的儿茶酚胺及其自氧化作用增强能产生具有细胞毒性的OFR。

3.1 氧化应激在缺血性心肌病中作用的分子机制

缺血所致氧化应激作用于心脏细胞，通过不同的分子机制，可产生一系列病理反应，造成心肌损害，心功能受损。

3.1.1 细胞膜损伤 细胞膜是细胞生命活动的基础，其成分含有大量多聚不饱和脂肪酸（poly unsaturated fatty acids，PUFAs），自由基对PUFA有很高的亲和力，因此，细胞膜易受自由基攻击。ROS作用于细胞膜的脂质过氧化反应是一个典型的自由基连锁反应，SOR作用于PUFAs使之抽氢氧化后同时生成脂过OFR LOO·，LOO·，可对另一个PUFA反应。PUFA在ROS的作用下，可在不饱和双键上不断发生过氧化反应［16］。在这一过程中可产生许多中间产物，如LO·、LOO·及LOOH等。在常温下，PUFA呈液态、流动性好且清亮透明，经过自由基引发过氧化反应后PUFA可发生变质后流动性降低、黏度增加，使膜受体、膜蛋白酶、离子通道和膜转运功能障碍，从而导致膜的通透性增加，酶活性降低，细胞膜弹性下降，细胞变得僵硬［11］。其他生物膜，如线粒体膜、溶酶体膜、微粒体膜均可发生氧化损害，导致细胞功能障碍。

3.1.2 Ca2+超载 正常情况下细胞内钙浓度为10-8～10-7mol/L，细胞外钙浓度为10-3～10-2mol/L。细胞内钙44%存在于线粒体和内质网中，游离钙仅为细胞内钙的0.005%，机体功能生物膜不自由通透及转运系统调节，维持细胞内钙稳态。心肌细胞膜损害、线粒体膜损害均可致胞内Ca2+增多，三磷酸腺苷的消耗及生成减少也可影响心肌肌浆网Ca2+泵活性，导致肌浆网摄Ca2+能力下降，均可导致细胞内钙超载。细胞内Ca2+增加，线粒体摄取过程中消耗大量三磷酸腺苷，同时与线粒体内含磷酸根的化合物结合生成不溶性的硫酸钙沉积于线粒体内膜，干扰线粒体的磷酸化，使三磷酸腺苷合成减少。Ca2+与钙调节蛋白结合增多，从而激活多种钙依耐性水解酶，其中磷脂酶使生物膜受损，产生的膜磷脂降解产物花生四烯酸（AA）和溶血卵磷脂等可加重细胞功能紊乱；蛋白激酶激活可引起细胞骨架破坏；核酸内切酶的活化可导致核酸分解；黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶、花生四烯酸通过环加氧酶和脂加氧酶作用可促进OFR形成；造成氧化应激-钙超载恶性循环，加剧氧化应激心肌损害。钙储蛋白进入细胞的通路（Store-operated calcium entry，SOCE）抑制可以降低ROS水平、降低内质网应激、改善线粒体功能障碍，对H2O2所致的内皮功能损害具有保护作用［17］。

3.1.3 细胞凋亡 氧化应激通过线粒体途径及死亡受体途径等机制诱导凋亡。急性心肌梗死标本中可见凋亡的心肌细胞主要位于梗死中心区域与未受累区域之间的低灌流区域，这一区域的心肌细胞核染色质浓缩、细胞皱缩等凋亡特征明显，凋亡调节蛋白Bcl-2/bax表达上调。氧化应激诱导心肌细胞及血管平滑肌细胞凋亡在ICM的发生演化。过氧化应激还可以通过Nrf2/keap1系统在调整血管平滑肌细胞凋亡，调节血管稳态［18］，促进血管平滑肌细胞的凋亡，抑制血管再生程中起重要作用。

3.1.4 产生炎症介质趋化白细胞黏附激活 氧化应激激活细胞因子级联反应：在心肌梗死的实验模型中，诱导和释放促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-1，白细胞介素-6和趋化因子的表达［19］。细胞膜磷脂降解，花生四稀酸代谢产物白三稀、血小板活化因子、补体和激肽等具有很强的白细胞趋化激活作用。白细胞集聚可嵌顿、堵塞毛细血管加剧组织细胞缺氧；增加血管通透性加重组织水肿；激活的白细胞还可释放溶酶体酶使组织蛋白水解破坏。阻断活性炎性物质可改善ICM的心功能［20］。

3.1.5 损伤血管内皮细胞 血管内皮细胞是覆盖于心血管内壁的一层多功能细胞。内皮细胞之间连接非常紧密，生理情况下可有效地阻止血液中大分子及血细胞穿过血管壁，起到屏障作用。隔绝血浆凝血因子，尤其是Ⅻ因子及Ⅶ因子与基质和平滑肌细胞层中的组织因子接触，从而阻断凝血过程及补体的激活。血管内皮细胞还可以通过分泌各种生物活性物质调节凝血状态，如前列腺素（PGI2）内皮细胞源性舒张因子（EDRF）抑制血小板活化并舒张血管；合成并表达血栓调节蛋白（TM）与凝血酶结合，启动C蛋白途径，抑制凝血活酶复合物形成等。血管内皮细胞可分泌一氧化氮、前列环素（PGI2）等血管活性物质调节血管张力。氧化应激诱导的内皮细胞凋亡，最终导致血管通透性增加，血管内血栓形成和周围炎症反应在ICM中起重要作用［21］。

3.1.6 损害血小板功能 血小板作为止血的主要媒介可成为ROS/RNS的目标。氧化应激可影响血小板的生理功能及血小板数量，可导致血小板生长过量或不足或骨髓抑制。在正常外周血，血小板处于非黏连的静息状态，在氧化应激时内皮功能障碍及其他病理条件下，血小板生理及形态学均发生改变，血小板功能的非正常活化及和白细胞、内皮细胞的交互作用可以促进动脉粥样硬化的发病机制和血栓事件形成［22］。

3.1.7 影响miRNA的表达 一项关于心肌肥厚中ROS和miRNA表达关系的研究结果显示，在心肌细胞中不同浓度和作用时间的ROS可致miR1的表达水平不同，从而改变心肌蛋白的表达［23］。在动物模型中，miR1的类似物应用可通过抑制主动脉缩窄（TAC）诱导的心肌蛋白过表达减缓心肌肥大。而且，miR1的抑制物可缓解缺血再灌注所致的心肌凋亡和改善心功能。在ROS所致的病理条件下可双向地改变miRNA的表达水平，从而使心肌在病理条件下表现为不同的表型。

4 抗氧化治疗与缺血性心肌病

补充外源性抗氧化物质或增加内源性抗氧剂产物的合成可对抗ROS造成的心肌损害，是目前治疗ICM的新思路［24］。已有大量研究证明，多种抗氧化剂可延缓ICM的发生、发展，传统的抗氧化剂如还原型谷胱甘肽、维生素E、维生素C、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂类及血管紧张素抑制剂及一些中医药等。近年来，大量的新型抗氧化药物在各种动物实验模型和临床试验中也得到了证实。

骨桥蛋白［25］（osteopontin，ONP）作为一种细胞内细胞蛋白和细胞因子参与调节巨噬细胞的功能和不同组织的重构过程，是肌成纤维细胞在体外分化所必须的，在血管紧张素II所致的小鼠心肌肥厚模型中与心肌纤维化及心肌适应相关。通过对WT小鼠及OPN（-/-）小鼠的相关研究显示，抑制OPN的表达可降低血红素氧合酶-1（hemeox⁃ygenase-1，HO-I），谷胱甘肽过氧化物酶，锌储存，金属硫蛋白的相关表达。同时固生蛋白C，基质金属蛋白酶（MMP-9，MMP-12）的表达降低，而基质金属蛋白酶-13表达增高。提示ONP通过调节抗氧化介质、炎症反应和其级联效应发挥保护小鼠ICM心肌细胞的作用。

通过调节microRNA的表达可以影响氧化应激相关通路的表达，如miR200a在缺血、缺氧心肌中的表达明显降低。过表达miR200a可以保护心肌免受缺氧所致的细胞损害及过度的ROS。通过生物信息学分析及双荧光报告实验，miR200a可与Keap1的3′非编码端相互作用，从而调节Nrf2。实时荧光定量聚合酶链反应（q-RT-PCR）和WB分析表明miR200a可下调Nrf2的表达。表明miR200a可通过抑制Keap1抗缺氧所致心肌损害及细胞凋亡从而发挥心肌保护作用，通过miR200a活化Nrf2可作为一种潜在的新型的治疗ICM策略［26］。

花旗松素（taxifolin）［27］是从黄杉属绿枞中提取的一种二氢槲皮素，属于黄酮类中草药。有相关研究表明其有抗炎、抗肿瘤、护肝等作用。在心肌细胞中可通过下调cas⁃pase3/9，上调Bcl2/Bcl-xl恢复线粒体跨膜电位及渗透性，抑制氧化应激所致线粒体凋亡途径。同时可调节JAK2表达抑制其激活的NADPH氧化酶产生ROS抗氧化应激，发挥心肌保护作用。

蒜素（allicin）［28］是大蒜的主要活性成分，其可通过改变脂肪酸组成发挥心血管保护作用。新近的研究表明，蒜素预处理可保护氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）所致的HUVEC细胞株内皮损伤减少细胞凋亡，通过抑制caspase-3和NADPH氧化酶活性，减少ROS的产生。从而抑制细胞凋亡和氧化应激通路发挥心血管保护作用。

5 结 语

综上所述，氧化应激可通过损伤细胞膜、Ca2+超载、促进细胞凋亡、产生炎症介质趋化白细胞黏附激活、损伤血管内皮细胞等不同的机制参与ICM的发生、发展过程，同时与ICM之间可互相影响促进。相关实验研究提示针对ICM的抗氧化治疗有一定疗效。对ROS在ICM各个时段及靶点的作用进行更精确、深入的研究，可进一步了解ROS与ICM之间的密切关联，加强与临床研究的结合，从而为ICM的临床治疗提供更加广阔的前景。

［1］ 刘小清.冠心病流行病学研究进展及疾病负担［J］.中华心血管病杂志，2008，36（6）：573-576.

［2］ 李庚山.缺血性心肌病的诊断及治疗策略［Z］.江苏苏州，2006：65-67.

［3］ PAUKOV V S，GAVRISH A S，KRICHKEVICH V A.Func⁃tional morphology of ischemic cardiomyopathy［J］.Arkh Patol，2014，76（6）：12-21.

［4］ LUSHCHAK V I.Free radicals，reactive oxygen species，oxida⁃tive stresses and their classifications［J］.Ukr Biochem J，2015，87（6）：11-18.

［5］ STOCKER R.Role of oxidative modifications in atherosclerosis［J］.Physiological Reviews，2004，84（4）：1381-1478.

［6］ 马卫德，陈锡文，张福营，等.金属硫蛋白对氧化应激引起的糖尿病心肌病的保护作用［J］.中国糖尿病杂志，2014，3（2）：186-189.

［7］ WINTERBOURN C C.Reconciling the chemistry and biology of reactive oxygen species［J］.Nat Chem Biol，2008，4（5）：278-286.

［8］VINA J，BORRAS C，ABDELAZIZ K M，et al.The free radi⁃cal theory of aging revisited：the cell signaling disruption theory of aging［J］.Antioxid Redox Signal，2013，19（8）：779-787.

［9］ 费翔.稳定性冠心病患者血清8-OHdG水平变化及其临床意义［D］.中山大学，2010.

［10］ JIN Y，QIU C，ZHENG Q，et al.Efficacy of different doses of atorvastatin treatment on serum levels of 8-hydroxy-guanin（8-OHdG）and cardiac function in patients with ischemic cardio⁃myopathy［J］.Pak J Med Sci，2015，31（1）：37-42.

［11］ GARCIA S C，GROTTO D，BULCAO R P，et al.Evaluation of lipid damage related to pathological and physiological conditions［J］.Drug Chem Toxicol，2013，36（3）：306-312.

［12］吴锡桂.冠心病患者血清7一谷氨酰转移酶及丙二醛检测的I临床意义［J］.中国慢性病预防与控制，2003，11（4）：190-191.

［13］ 严群超，肖昕，熊爱华，等.8-异前列腺素F_（2α）在冠心病病情和预后评估中的价值［J］.中华心血管病杂志，2002，30（7）：21-24.

［14］ YANG W S，STOCKWELL B R.Ferrootosis：death by lipid peroxidation［J］.Trends Cell Biol，2016，26（3）：165-176.

［15］ CASTRO P F，GREIG D，PEREZ O，et al.Relation between oxidative stress，catecholamines，and impaired chronotropic re⁃sponse to exercise in patients with chronic heart failure second⁃ary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy［J］.Am J Cardiol，2003，92（2）：215-218.

［16］ ITABE H.Oxidative modification of LDL：Its pathological role in atherosclerosis［J］.Clin Rev Allergy Immunol，2009，37（1）：4-11.

［17］ WANG Y W，ZHANG J H，YU Y，et al.Inhibition of storeoperated calcium entry protects endothelial progenitor cells from H（2）O（2）-induced apoptosis［J］.Biomol Ther（Seoul），2016，24（4）：371-379.

［18］ ASHINO T，YAMAMOTO M，NUMAZAWA S.Nrf2/Keap1 sys⁃tem regulates vascular smooth muscle cell apoptosis for vascular homeostasis：role in neointimal formation after vascular injury［J］.Sci Rep，2016，6：26291.

［19］ NERI M，FINESCHI V，DI PAOLO M，et al.Cardiac oxida⁃tive stress and inflammatory cytokines response after myocardial infarction［J］.Curr Vasc Pharmacol，2015，13（1）：26-36.

［20］ TOLDO S，MEZZAROMA E，BRESSI E，et al.Interleukin-1beta blockade improves left ventricular systolic/diastolic func⁃tion and restores contractility reserve in severe ischemic cardio⁃myopathy in the mouse［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2014，64（1）：1-6.

［21］徐孝平，潘永明，陈亮，等.氧化应激反应对慢性心肌缺血小型猪的影响［C］//华东地区实验动物科学学术交流会论文汇编.宁波，2012，2：63-270.

［22］ PIETRAFORTE D，VONA R，MARCHESI A，et al.Redox control of platelet functions in physiology and pathophysiology［J］.Antioxid Redox Signal，2014，21（1）：177-193.

［23］ LEE S，LIM S，HAM O，et al.ROS-mediated bidirectional regulation of miRNA results in distinct pathologic heart condi⁃tions［J］.Biochem Biophys Res Communic，2015，465（3）：349-355.

［24］ KASOTE D M，KATYARE S S，HEGDE M V，et al.Signifi⁃cance of Antioxidant Potential of Plants and its Relevance to Therapeutic Applications［J］.Int J Biolog Sci，2015，11（8）：982-991.

［25］ DUERR G D，MESENHOLL B，HEINEMANN J C，et al.Car⁃dioprotective effects of osteopontin-1 during development of mu⁃rine ischemic cardiomyopathy［J］.Biomed Res Int，2014，2014（29）：124063.

［26］ SUN X，ZUO H，LIU C，et al.Overexpression of miR-200a protects cardiomyocytes against hypoxia-induced apoptosis by modulating the kelch-like ECH-associated protein 1-nuclear factor erythroid 2-related factor 2 signaling axis［J］.Int J Mol Med，2016，38（4）：1303-1311.

［27］ SUN X，CHEN R C，YANG Z H，et al.Taxifolin prevents dia⁃beticcardiomyopathy in vivo and in vitro by inhibition of oxida⁃tive stress andcell apoptosis［J］.Food Chem Toxicol，2014，10（63）：221-232.

［28］ CHEN X，PANG S，LIN J，et al.Allicin prevents oxidized low-density lipoprotein-induced endothelial cell injury by in⁃hibiting apoptosis and oxidative stress pathway［J］.BMC Com⁃plement Altern Med，2016，16（1）：133.

R542.2

A

1007-9688（2017）05-0628-05

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.36

国家自然科学基金（项目编号：81500231）；湖南省自然科学基金（项目编号：2013JJ6018&2015JJ6118）；湖南省卫生厅科研基金（项目编号：132013-024）；中南大学湘雅三医院“新湘雅人才工程（项目编号：JY201524）。

苏其利（1990-），女，临床在读硕士研究生，研究方向为儿科疾病诊治。

旷寿金，E-mail：kuang_shja@sohu.com；共同通信作者：赵明一，E-mail：36163773@qq.com

2016-09-19）