近视发病机制的研究进展

曾彩琼 综述 周炼红 审校

近视是一个全球性公共健康问题,以东亚或东南亚的城市地区患病率最高[1，2]。Hopf等[3]发现，近视的全球患病率约为28.3%，并且正在急剧增加，推测到2050年，世界上将有一半的人口罹患近视。近视患者眼轴的增长对视网膜产生机械性牵拉，使视网膜拉伸变薄，造成脉络膜和视网膜供血障碍，进而导致近视性视网膜病变的发生，包括后极部病变、周边部视网膜变性及视网膜裂孔等。近视与白内障、青光眼、脉络膜视网膜变性(包括视网膜裂孔、脉络膜视网膜萎缩、Fuch’s斑、漆样裂纹、视网膜色素变性、视网膜格子样变性、后巩膜葡萄肿等)、杯盘比异常及年龄相关性黄斑变性等都有一定的关系[4，5]。近视人群中大约1/5为高度近视，高度近视易导致一系列的眼部并发症，是视觉损害及盲的最主要的的原因之一，是一种潜在性的致盲疾病[5，6]。

近视可以解释为光线聚焦平面与眼轴尺寸之间的不匹配-光线聚焦在视网膜前面，而不是在视网膜感光层，从而产生一个分辨率低或模糊的图像[7]。近视眼通常是由于眼轴特别是玻璃体腔的伸长导致的[8]。视网膜成像不清导致的眼球代偿生长是轴性近视发生发展的基本原理。调节功能的减弱、形觉剥夺及视网膜远视性离焦等都会引起眼的“视物模糊”，进而促进近视的发生发展。

一、调节功能与近视

调节功能是指通过改变眼的屈光状态，使眼前不同距离的物体清晰聚焦在视网膜上的能力。正视眼视近时，若不使用调节，物像将聚焦在视网膜之后，此时，可以通过晶状体屈光度的增加来准确调节，使目标聚焦在视网膜上。调节功能正常的眼具备足够的调节储备和灵活性，使双眼能对DR组及对照组泪液蛋够准确对焦，迅速适应所要注视的距离，并且维持清晰注视时的屈光状态。评价调节功能的指标有：调节幅度、调节灵敏度及正/负相对调节。

调节幅度(AMP)指的是调节远点与调节近点之间的距离，以屈光度的形式表示。调节幅度降低即调节不足会导致一系列与视觉相关的症状，比如：视物模糊、复视、头痛、眼烧灼感和流泪、眼睛疲惫和理解力的损失，尤其是近距离视物时，这些症状通常被称为视疲劳[9]。由于长期看近时调节力的需求不同，远视眼看近需要较多的调节,而近视眼看近需要较少甚至不需要调节，因此，同一年龄段，调节力由大到小依次为远视眼、正视眼和近视眼[10]。

调节灵敏度指当调节刺激处在不同的水平时，眼能够作出的调节反应速度，反映了眼调节变化的灵活性。调节滞后可用调节需求与调节反应的差值表示，调节滞后的增加反映调节灵敏度的降低。研究表明[11]：近距离视物时眼往往存在调节滞后；近视眼调节滞后量大于正视眼；近视眼戴镜矫正后的调节滞后量小于未戴镜状态。调节滞后量随着视物距离的缩小而增加，非主导眼调节滞后量大于主导眼[12]。保金华等[13]发现，在4 D的调节刺激下，初发性近视组和进展性近视组的调节滞后值分别为(1.72±0.53)D、(1.74±0.44)D，皆高于正视组(0.96±0.55)D，差异有统计学意义(t=4.25、t=4.47，P<0.01)。近距离固视时调节适应的缺失及视网膜离焦的存在将会导致近视的发生发展。15岁以前发生的早发性近视眼，尤其是未矫正的近视眼，调节准确度随阅读距离的缩小而降低，戴镜之后可以提高早发性近视在20～30 cm阅读距离时的调节敏感度，降低调节阈值，减少调节滞后量，改善调节准确度，而对于更近的阅读距离(如20 cm时)，戴镜状态的调节敏感度较之未矫正的近视眼并无多大改善，因此戴镜只能一定程度地缓解近视的进展，并不能最大程度地控制近视度数的增加[14]。

正与负相对调节，一般是指集合量相对固定时，双眼此时也保持了正常的融像，这时候可以放松的或可以调动的最大的调节量。可放松的最大调节量为负相对调节量(NRA)，可调动的最大的调节量为正相对调节量(PRA)[15]。眼正/负相对调节即调节与放松的能力同样与近视的发生发展相关。范春雷等[16]研究表明，近视眼的正负相对调节力比值与正相对调节力的下降是近视眼发病的共同特征。正视眼组的PRA显著高于近视眼组，而近视眼间PRA比较差异不大，说明PRA并不随着近视度数的加深而下降，由此可见PRA下降主要在近视的促发期起作用-正相对调节力下降可能是近视形成的病因。正视眼正负相对调节比值约为2:1，即正相对调节力是负相对调节力的2倍才能基本保正眼有充足的调节储备和放松调节能力，保证调节的准确性，进而使物像成像于视网膜上以保持视物清晰。近视眼正相对调节力、正负相对调节力比值下降，说明调节储备不足，不能准确调节，使物像落在视网膜之后而呈远视性离焦状态，进而诱发眼轴的代偿生长。

二、周边视网膜远视离焦与近视

异常的视觉环境对近视有促发作用[17]。当人眼存在屈光不正时，物像不能准确落在视网膜上，将影响眼球的生长速度，进而补偿光学效应的不足，使眼球轴长与焦距相适应，物像准确成像在视网膜上。视觉模糊、正或负透镜效应都能使眼的视觉经验发生改变，为了适应这些变化，提高视觉质量，大脑会产生信号，或促进眼球的生长进而导致近视的发生，或产生信号以减缓眼球的生长。视觉系统主要是通过“模糊信号”来指引眼球的生长进而代偿近视或远视状态。“模糊信号”引起的眼球生长状态的改变可能是随机的，但是如果代偿性的眼球生长反而引起视物模糊加重，那么眼球的代偿生长方向将会进行调整，这便是视网膜远视离焦加速眼球伸长，而近视性离焦延缓眼球增长速度的原因。因此，婴幼儿眼的正式化其实是一个减轻“模糊成像”的过程。

眼球发育过程中，视网膜周边离焦状态可以控制眼球的生长进而影响眼的屈光状态：远视离焦促进轴性近视的发生，近视离焦促进轴性远视的发生[18]。Smith等[19]发现视网膜接收视觉信号后，通过局部选择性整合机制影响近视的发生：正透镜形成眼的全视野近视性离焦会使眼发生代偿性远视；而人为造成鼻侧视野近视性离焦会使鼻侧视野发生代偿性远视。远视眼和正视眼表现为视网膜周边屈光度相对近视[20]，而近视眼往往表现为视网膜周边屈光度相对远视[21]。Norton和Smith等[22]通过大量动物实验类比研究证实近视与周边视网膜相对远视有关，即周边视网膜的远视离焦可刺激眼轴的异常增长。Hartwig等[23]认为高度近视眼往往表现为周边视网膜的远视性离焦。另外，降低远视性光学离焦可以降低眼轴增长速度，延缓近视进展[24，25]。

Siegwart等[26]发现树鼩刚开始接受视觉刺激时眼处于远视状态，眼轴长度远远短于焦距；在视觉经验的第二周，角膜变平与晶状体生长的综合作用使焦平面逐渐向后远离角膜，焦距增大；同时，由于玻璃体腔的发育，眼轴快速增长，眼的远视度数逐渐降低。由于此时眼轴长仍然短于焦距，因此眼仍保留有较低远视状态。 钟兴武等[27]对2.0～2.5岁的健康恒河猴(相当于 8～ 10岁儿童)人工造成远视性光学离焦，在3年的观察期内,实验眼表现为代偿性生长, 玻璃体腔增长速率较对照眼快(t=3.565,P=0. 0119)。 由此可以认为，远视性光学离焦可能通过加快玻璃体腔增长速率来影响“青少年期”灵长类动物屈光状态的发育。吴君舒等[28]认为形觉剥夺和光学离焦都能引起模型动物实验眼相发生近视漂移。然而，Atchison等[29]发现视周边网膜相对远视离焦比视网膜相对近视离焦发生近视的概率更少，这与视网膜远视离焦促使近视发生发展的观点相悖，亦即视网膜周边远视离焦并不能预测儿童近视的发展，这使旨在通过减少视网膜周边相对远视离焦来减缓近视发展的观点受到挑战。

三、形觉剥夺与近视

视网膜接受外界光环境变化的信号后，通过特定载体或媒介将该信号由视网膜传递到眼球外层组织，使眼球的外层组织-脉络膜、巩膜等效应器对此信息做出适应性反应，导致屈光度或者眼轴长发生改变[30]。人类长时间近距离工作时，黄斑区能得到足够视觉剌激，但视网膜其他区域的剌激则相对不足，使黄斑区以外的视网膜区域的细胞活性下降，从而诱发近视。也就是说，近距离用眼时，除了调节代偿不足引起视网膜远视性离焦外，同时也造成视网膜周边相对形觉剥夺。形觉剥夺可使被剥夺眼发生近视性漂移[31，32]。Norton和Smith等[22]认为周边形觉剥夺(即像差引起模糊的视网膜图像)与近视的发生有关。Siegwart等[26]发现在树鼩视觉经验的第21天进行为期12天的单眼形觉剥夺处理，观察期间，树鼩被剥夺眼眼轴增长率增加、眼轴长度大于焦距，在第33天时发生近视；随着形觉剥夺的撤除，眼轴长度保持不变，但由于焦平面继续发育成熟，眼逐渐“恢复”剥夺前状态，第75天时形觉剥夺性近视眼恢复到剥夺前状态。Wallman等[33]发现形觉剥夺可以引起鸡眼玻璃腔的增长及近视的发生，撤销形觉剥夺因素后，近视停止发展。由此可见，形觉剥夺引起的视网膜视觉刺激缺损会促进眼球增长，进而引起轴性近视的发生，并且短期内发生的形觉剥夺性近视是可逆的，形觉剥夺的终止能够阻断近视甚或逆转近视的发展。Bowrey等[34]认为不同程度的形觉剥夺将会导致不同的后果：视网膜成像质量高差，眼轴的代偿增长越大，诱发的近视程度越大。Wang等[35]研究显示中央视网膜形觉剥夺使小鸡眼的屈光状态往近视方向发展，其中玻璃腔的伸长在近视的发生中起主导作用，并且玻璃体腔深度及眼轴长的增加与中央视网膜形觉剥夺的范围成正相关；另外，即使周边视网膜成像清晰，中央视网膜的“模糊”也会导致玻璃体腔伸长。

形觉剥夺性近视的发生还可以由视网膜本身的疾病造成。有严重光感受器退化变性的色素性视网膜炎，视网膜的多巴胺代谢可能发生改变，进而增加近视发生的易感性。Park等[36]研究发现具有视网膜光感受器病变如色素性视网膜炎等的老鼠发生近视的敏感性增加。多巴胺作为眼球停止生长的一个信号，其基础水平低与近视发生发展相关。在视网膜感受器病变鼠中，尽管多巴胺水平低，但其在未造成形觉剥夺情况下仍具有近视的易感性，这可能是因为其视网膜感受器接受光信号的能力下降，形成“内源性”的形觉剥夺，进而导致近视的发生。

形觉剥夺性近视与离焦性近视在从一定意义上而言具有共同性。视网膜远视性离焦所致的“模糊成像”，可认为是一种“特殊的形觉剥夺”，区别在于，真正意义的形觉剥夺在近视发展中是一种无终端的开环状态，而视网膜远视性离焦是存在终点的闭环状态，随着眼轴的增长，远视性离焦可随之减少，进而“形觉剥夺”得以撤除[37]。

四、.调节功能不足和视网膜远视离焦对近视的协同作用

正视眼注视近距离目标时，若不使用调节，成像平面将落于视网膜之后，此时，可以通过调节使成像平面前移到视网膜上，从而减轻视网膜离焦，降低刺激眼球增长信号的产生，使眼轴长度保持不变，维持眼的正视状态。然而，如果不能通过调节使成像平面前移到视网膜上(即仍残留视网膜离焦)，将会产生促进眼轴伸长的信号以使视网膜延伸到成像平面上。长时间的调节代偿不足将会使眼轴增加，形成近视。

近视者相对于正视者，调节滞后量往往较大，同时，调节滞后量较大的人群远视离焦量往往也会更加显著。随着调节刺激的增大，视网膜远视离焦量增大，同时远视离焦量随近视度数的增加而增大[38]。调节功能的不足使外界物体成像在视网膜之后，发生远视性离焦。长期远视性离焦可造成眼轴延长，促进近视的发生发展[39]。持续的近距离视觉刺激所诱发的调节反应可引起远视离焦量积累，当近视者适应了这种离焦状态使周边视网膜成像质量下降，眼球可启动自身调控系统以补偿远视离焦，进而使眼轴增长，促进近视进展。龚露等[40]认为近视眼在持续近距离工作状态下周边屈光度数有显著变化，呈现暂时性的远视性漂移，与近距离工作前相比，周边远视性离焦更大。因此，持续性近距离阅读状态下调节麻痹致调节功能不足，进而导致周边屈光度数变化，使周边视网膜显著离焦，可能与近视的发生发展相关。近视眼在近距离阅读状态下存在较高的调节滞后，近距离阅读状态下对离焦的低模糊敏感性、较高的调节滞后及远视性离焦可能是近视发生发展的促进因素[13]。

五、展望

近视的发生机制目前仍未完全清楚。除外遗传因素，调节功能不足、周边视网膜远视性离焦和形觉剥夺等可能在近视的发生发展中扮演着重要角色。调节功能不足与视网膜离焦也存在一定关联，进而协同促进近视的发展。如何干预近视的发生发展，是当前困扰我们的一大难题。通过对近视发病机制及进展机理的探索，从而从根源上预防近视的发生及干预近视的发展，是当代眼科医生及研究者的重要职责。减少近距离用眼、注重劳逸结合、多体验户外视觉环境等，在保护调节储备、减轻视网膜远视性离焦方面起到重要作用，进而预防近视的发生发展。针对近视眼的屈光矫正，当前有框架眼镜、角膜塑形镜、屈光手术、晶状体植入等方式。框架眼镜是一种简单廉价的手段，然而由于周边相对性远视的存在，其仅限于提高近视患者的视力，在延缓近视发生方面则起效甚微。角膜塑形镜、屈光手术及晶状体植入等可能在减轻周边视网膜远视性离焦方面作用更大，但其经济消费更高，患者的依从性也较低。Paune等[41]研究证明角膜接触镜可以减少近视眼的周边视网膜远视离焦量，然而，由于安全性及经济性的限制，目前仍不能普及。周边视网膜远视性离焦与近视发生发展关系的研究，可为近视的预防及屈光矫正手段方面提供参考价值。

[1] Ramamurthy D, Lin CS, Saw SM.A review of environmental risk factors for myopia during early life, childhood and adolescence. Clin Exp Optom,2015,98:497-506.

[2] Leo S W. Current approaches to myopia control.Curr Opin Ophthalmol,2017，28：267-275.

[3] Hopf S, Pfeiffer N.Epidemiology of myopia.Ophthalmologe,2017，114：20-23.

[4] Saw S M, Gazzard G, Shih-Yen EC,et al. Myopia and associated pathological complications.Ophthalmic Physiol Opt,2005,25:381-391.

[5] Wu PC, Huang HM, Yu HJ,et al Epidemiology of Myopia. Asia Pac J Ophthalmol (Phila),2016,5:386-393.

[6] Wong YL，Saw SM. Epidemiology of pathologic myopia in Asia and Wwrldwide.Asia Pac J Ophthalmol (Phila),2016,5:394-402.

[7] Dirani M, Shekar S N, Baird PN.Evidence of shared genes in refraction and axial length: the Genes in Myopia (GEM) twin study.Invest Ophthalmol Vis Sci,2008,49:4336-4339.

[8] Morgan IG,Ohno-Matsui K,Saw SM.Myopia.Lancet,2012,379:1739-1748.

[9] Abdi S, Brautaset R, Rydberg A, et al.The influence of accommodative insufficiency on reading. Clin Exp Optom,2007,90:36-43.

[10] 刘曦，陈偕穗.弱视儿童调节和隐斜的研究.全科医学临床与教育,2006,4:26-28.

[11] Yu QW,Zhang P,Zhou SB,et al.The relationship between accommodative accuracy at different near-work distances and early-onset myopia. Zhonghua Yan Ke Za Zhi,2016,52:520-526.

[12] 刘红，吕帆，陈洁.弱视儿童视力康复后调节功能变化的研究.中华眼视光学与视觉科学杂志,2011,13:282-285.

[13] 保金华，任凤英，乐融融，等. 近视青少年在阅读状态下调节反应和像差的研究.中华实验眼科杂志,2011,29:450-455.

[14] 余琼武，张萍，周善璧，等. 不同阅读距离的调节准确度与早发性近视眼的相关性.中华眼科杂志,2016,52:520-524.

[15] 郭梦瑶. 远视性弱视儿童调节功能的研究.山西医科大学,2016.

[16] 范春雷，徐艳春，张福生，等.眼正负相对调节力比值变化与近视眼发病关系的研究. 中国实用眼科杂志,2011,29:1011-1014.

[17] Wallman J, Winawer J.Homeostasis of eye growth and the question of myopia.Neuron,2004,43:447-468.

[18] Benavente-Perez A, Nour A, Troilo D. Axial eye growth and refractive error development can be modified by exposing the peripheral retina to relative myopic or hyperopic defocus. Invest Ophthalmol Vis Sci,2014,55:6765-6773.

[19] Smith ER, Hung LF, Huang J, et al. Effects of local myopic defocus on refractive development in monkeys.Optom Vis Sci,2013,90:1176-1186.

[20] Osuagwu UL, Suheimat M, Atchison DA. Peripheral aberrations in adult hyperopes, emmetropes and myopes.Ophthalmic Physiol Opt,2017,37:151-159.

[21] Li SM, Li SY,Liu LR,et al.Peripheral refraction in 7- and 14-year-old children in central China: the Anyang Childhood Eye Study. Br J Ophthalmol,2015,99：674-679.

[22] Norton TT.Animal Models of Myopia: Learning How Vision Controls the Size of the Eye. ILAR J,1999,40:59-77.

[23] Hartwig A, Charman WN,Radhakrishnan H. Baseline peripheral refractive error and changes in axial refraction during one year in a young adult population. J Optom,2016,9:32-39.

[24] 陈振超，任庆芬，邱旺健.周边近视性离焦镜片对青少年近视发展的影响.中国保健营养,2016,26:73.

[25] 王红波，孙凤仙，王敏婷. 降低远视离焦对儿童近视发展的影响. 中国斜视与小儿眼科杂志,2014:22-24,50.

[26] Siegwart JJ,Norton TT.The susceptible period for deprivation-induced myopia in tree shrew. Vision Res,1998,38:3505-3515.

[27] 钟兴武，葛坚，陈晓莲，等.远视性光学离焦对青少年期猴眼屈光状态的影响.中华眼科杂志,2006,42:256-260.

[28] 吴君舒，钟兴武，聂昊辉，等.光学离焦和形觉剥夺对幼恒河猴正视化过程的影响.眼科学报,2004,20:118-122.

[29] Atchison DA, Li SM,Li H,et al.Relative peripheral hyperopia does not predict development and progression of myopia in children.Invest Ophthalmol Vis Sci,2015,56:6162-6170.

[30] 李亚娣.树鼩形觉剥夺性近视视蛋白及其发育分化调控因子表达变化的研究.昆明医科大学,2013.

[31] Sun MS,Song YZ,Zhang FJ,et al.Changes of ocular biological parameters and Lumican expression in the monocularly deprivation myopic model of mutant Lumican transgenic mice. Zhonghua Yan Ke Za Zhi,2016,52:850-855.

[32] Li YY, Qian KW,Wu XH,et al.Refractive development and form-deprivation induced myopic refractive error in CBA/CaJ mice.Sheng Li Xue Bao,2016,68:135-140.

[33] Wallman J, Adams JI.Developmental aspects of experimental myopia in chicks:susceptibility,recovery and relation to emmetropization.Vision Res,1987,27:1139-1163.

[34] Bowrey HE,Metse AP,Leotta AJ,et al.The relationship between image degradation and myopia in the mammalian eye.Clin Exp Optom,2015,98:555-563.

[35] Wang JC,Chun RK,Zhou YY,et al.Both the central and peripheral retina contribute to myopia development in chicks. Ophthalmic Physiol Opt,2015,35:652-662.

[36] Park H, Tan CC,Faulkner A, et al. Retinal degeneration increases susceptibility to myopia in mice.Mol Vis,2013,19:2068-2079.

[37] Morgan IG,Ashby RS,Nickla D L. Form deprivation and lens-induced myopia: are they different.Ophthalmic Physiol Opt,2013,33:355-361.

[38] 赵自改，保金华，瞿佳.调节对人眼周边视网膜球性离焦影响. 中国实用眼科杂志,2014,32:1173-1177.

[39] 高稳生，陈子林.角膜塑形术在近视治疗中的作用机制. 中国医药科学,2015,5:60-62.

[40] 龚露，保金华，邓军，等.近视眼在持续性近距离阅读时周边屈光状态的变化. 中华眼视光学与视觉科学杂志,2010,12:95-98.

[41] Paune J, Thivent S, Armengol J, et al. Changes in peripheral refraction,higher-order aberrations,and accommodative lag with a radial refractive gradient contact lens in young myopes. Eye Contact Lens,2016,42:380-387.