人乳头瘤病毒疫苗的研究进展

梁皓然

（广州大学附属中学，广东 广州 510000）

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖，表现为生殖器疣（尖锐湿疣）等症状[1]。宫颈癌严重威胁女性健康，宫颈癌的预防疫苗和治疗疫苗的研究成为现在的热点[2]。自2006年HPV疫苗上市以来，其安全性与有效性逐渐被证实。尽管很多国家都实施了HPV疫苗的接种计划，但其效果却不尽相同。目前，多种HPV疫苗正处于研发进展阶段，其中现已有Gardasil ®4和Cervarix、Gardasil ®9商业化疫苗在国外上市，HPV疫苗在国内具有广阔的市场前景与发展空间。因此，本文就HPV疫苗的研究进展进行综述。

1 HPV生物学特性及种类

HPV根据病毒致病力大小可分为高危型与低危型，其中，高危型目前已发现15种，如HPV16、18、31、33、35等等，约70%的宫颈癌与HPV16、18密切相关；而低危型又有HPV6、11、42、43、44等。大部分女性一生中都有感染历史，但感染大多是一过性。只有持续感染超过五年，感染者才会发生进一步宫颈上皮内瘤样病变。若任其发展至20年，最终会形成宫颈癌。研究者针对不同的靶点，开发了多种不同机制的HPV疫苗，包括VLPs疫苗、肽类及蛋白类疫苗、载体疫苗及DNA疫苗，其中又以VLPs最为成熟，已经有商品化的产品在国外进入市场[3]。

2 HPV预防性疫苗

目前，HPV预防性疫苗种类较少，主要以HPV结构蛋白质形式存在，目前，已市场化的预防性疫苗有三种：MERCK公司2006年上市的四价疫苗Gardasil ®4、GSK公司2007年上市的二价疫苗Cervarix以及2014年美国上市的MERCK公司的九价疫苗Gardasil ®9，覆盖了97%的亚型，适用于9～26岁女性人群，接种方式为肌肉注射，免疫程序为0、2、6月三针接种[4-6]。

（1）Gardasil ®4

Gardasil ®4是第一个由FDA批准上市的疫苗，是使用在酿酒酵母中表达的HPV6、11、16和18的L1蛋白组装的VLPs，以单一铝剂AAHS作为佐剂。经过对接种者的长期追踪，Gardasil显示出良好的安全性与有效性，且其预防保护率可达到100%，四价疫苗有效性可持续到42个月。Gardasil ®4最常见的不良反应包括眩晕、注射部位疼痛、头痛、恶心、发烧等。其中，眩晕在青少年接种者中表现的更为明显。此外，根据人种的易感性与地区性差异，在非洲地区HPV45相对较多，在欧洲以HPV33较多，而在亚洲又以HPV52、58相对较多，此疫苗对多数地区性亚型并不能完全覆盖。

（2）Cervarix

Cervarix疫苗是针对HPV16/18两种亚型的HPV疫苗，是由C端截断的L1蛋白重组形成的VLPs重组疫苗，其表达系统是杆状病毒-昆虫细胞，佐剂为AS04。在针对亚、欧、美洲14个国家的女性所进行的临床试验中，Cervarix具备良好的安全性与有效性，保护率为96%，且持久性强于Gardasil®4，抗体阳性在4-5年后仍保持有98%的阳性率。由于佐剂中成分含有内毒素，导致疫苗的不良反应发生率比Gardasil®4高。

（3）Gardasil ®9

Gardasil ®9疫苗则覆盖了HPV16、18、31、33、45、52、58等九种HPV病毒亚型，同样是使用真核表达系统酿酒酵母生产，佐剂为AAHS。Gardasil ®9对HPV感染的保护率达到了90%的水平。即使Gardasil ®9覆盖了亚洲、非洲等地区的HPV亚型，但V503的接种成本依然较高，仍不利于在发展中国家的推广。

3 HPV治疗性疫苗

投入使用的HPV的治疗性疫苗主要有活载体疫苗、多肽类/蛋白疫苗、DNA疫苗与树突状细胞（DC）疫苗四种。目前在活载体疫苗中，进入临床阶段使用的疫苗主要是牛痘病毒疫苗。多肽/蛋白疫苗有着价格低廉、生产成本低、特异性高、强安全性、抗原表位多可以克服HLA限制性的优点，但它同时具备着免疫原性弱等缺点。DNA疫苗的优点则是易生产、安全性强、纯度高、效果稳定、无毒性副作用、可进行重复免疫不出现中和抗体等，但DNA疫苗也存在不能自主复制，抗原性弱的缺点[7-8]

4 问题与前景

虽然HPV疫苗研发已经取得了一定的进展，但是HPV疫苗依然存在一定的问题。首先是疫苗接种周期长，共需要6个月的时间，而过长的接种周期会导致漏种的出现。其次，HPV疫苗目前生产成本较高，使其在低收入水平地区的推广受阻。第三是目前疫苗的覆盖面较窄，不能满足除高危型HPV以外的HPV亚型的预防需求。但随着对该病原体的深入研究和科技的发展进步，将来HPV疫苗将更好的造福于全人类[9]。

[1]江 昱.HPV病毒及其疫苗的研究进展[J].四川文理学院学报,2010,20(05):54-56.

[2]赵方辉,乔友林.宫颈癌病因学研究进展[J].癌症进展,2004,(01):39-42.

[3]Kim JJ(1),Goldie SJ.Health and economic implications of HPV vaccination in the United States.N Engl J Med.2008 Aug 21;359(8):821-32.

[4]许 丹,张玉泉.HPV疫苗防治宫颈癌的研究进展[J].现代妇产科进展,2007,(02):137-139.

[5]刘禹池,孙丽美,李婉,马 荣.预防性九价HPV疫苗的研究进展[J].现代肿瘤医学,2017,25(05):827-829.

[6]任慧蓉.预防性H P V疫苗的研究进展[J]. 首都医药,2013,20(02):17-18.

[7]吴浩飞,王庆江,孟胜利,杨晓明.治疗性HPV疫苗的研究进展[J].中国生物制品学杂志,2013,26(11):1686-1691.

[8]姜 昊,王建东,闫 震.HPV疫苗研究进展[J].中国临床医生杂志,2016,44(11):13-16.

[9]阎玉英,樊婷婷.H P V疫苗的研究进展[J]. 首都医药,2012,19(04):23-24.