稽留流产高危因素的相关研究进展

张 羽，张钗红，唐 丹，林换弟，曹 丽，李红梅

稽留流产高危因素的相关研究进展

张 羽，张钗红，唐 丹，林换弟，曹 丽，李红梅

流产，稽留；危险因素；染色体畸形

稽留流产又称过期流产，是胎儿停止发育或死亡后仍滞留于宫腔无法及时排出的一类流产类型[1-5]。近年稽留流产的发生率逐年升高，高达13.4%[6]。导致稽留流产的病因复杂多样，包括染色体异常、感染、内分泌、免疫、年龄、环境、心理等因素，其中50%的病因不明确[7-8]，临床处理困难，并发症较多。目前治疗稽留流产最安全的方法为吸刮宫术[9]，但术后易并发宫腔粘连。若稽留流产未及时诊治，胎儿持续滞留宫腔可继发弥漫性血管内凝血[10]，危及孕妇生命安全。因此，明确稽留流产病因并加以预防对降低病死率、保障孕妇生命安全具有重要作用，为此学者们进行了大量研究和探讨。本文就稽留流产高危因素的相关研究进展综述如下，为临床提供更多的理论支持。

1 染色体异常

早期流产最常见的原因是胚胎或胎儿染色体数目与结构异常，约占早期流产的50%[11]。Shen等[12]对436例早期流产胚胎绒毛染色体进行检测，发现胚胎染色体异常225例(51.6%)，其中以染色体数目异常最多见，尤以非整倍体为主，占43.1%(188例)，而非整倍体中又以三倍体居首，所占比例最大的是16-三倍体和22-三倍体，多与生殖细胞在减数分裂时染色体不分离有关[13]。非整倍体除三倍体最常见外，单体次之，几乎均为(45，X)，多为父系性染色体丢失所致[12,14-15]。三倍体由于多了一条染色体，基因大量增多，破坏了基因间平衡，造成稽留流产。单倍体由于少了一条染色体，造成遗传物质大量缺失，故致死性极高[16]。

此外，染色体结构异常多见于染色体易位、断裂、缺失、重复和倒位等,其所占比例较小。因此，若检出稽留流产胚胎绒毛染色体异常，夫妻双方应积极行外周血染色体及核型分析，避免再次发生胚胎停育。

2 感染因素

目前感染因素在稽留流产中的作用受到国内外广泛关注。据文献报道，15%的早期流产(<12周妊娠)及66%的晚期流产(12～24周妊娠)与病毒或细菌感染有关[17]，其中解脲支原体、沙眼衣原体是导致流产的主要病原体，以性传播为主[18]。

2.1解脲支原体 解脲支原体是一种机会性致病菌，可寄生于阴道内，一般不引起感染。若孕妇在高雌激素水平的长期作用下，阴道内环境平衡发生改变，当解脲支原体达到一定浓度时，即上行感染至宫腔，破坏免疫平衡，造成流产、早产、胎膜早破等不良结局[19]。解脲支原体导致流产的发病机制尚未完全清楚。Triantafilou等[20]研究发现，解脲支原体参与炎症反应诱导，刺激促炎因子释放，且在宿主发生反应的前内2 h内羊水可检测到肿瘤坏死因子、白细胞介素(IL)-6、IL-1b和IL-8等炎症因子，引发绒毛膜羊膜炎，从而干扰胚胎生长，造成胎膜早破流产。

2.2沙眼衣原体 沙眼衣原体是一种严格真核细胞内寄生、具有独特发育周期的微生物[21]，能稳定地寄生于宿主细胞内，主要感染柱状上皮与移行上皮，易导致宫颈炎，可继发于子宫内膜炎及输卵管炎，造成自发性流产、死胎和早产等不良结局[22]。沙眼衣原体上行可感染蜕膜细胞和滋养细胞，使胎膜脆性发生改变、前列腺素水平升高，且孕期高激素水平使沙眼衣原体毒性增强，进一步加重感染对胚胎或胎儿的影响[23]。

2.3衣原体样微生物 有学者指出嗜线粒体华诊体、棘阿米巴副衣原体等衣原体样微生物与不良妊娠结局有密切关系[24]，其发生机制有两种假说，一是抗衣原体免疫应答导致子宫内膜和胎盘损伤，二是机体持续感染诱导细胞因子释放致妊娠终止[17]。嗜线粒体华诊体与棘阿米巴副衣原体最早在反刍动物体内发现，提示遇及反复不明原因流产且有动物接触史的患者，应重视该病原体的筛查。

3 免疫因素

目前，免疫学认为滋养细胞或胚胎因携带父亲的遗传物质，对母体而言是一种半同型异体移植物。正常妊娠过程中，母体通过调节自身免疫机制，对胚胎产生免疫抑制，保证胚胎生长发育，若自身免疫调节失去平衡则引起早期胚胎死亡[25]。有研究证实，稽留流产孕妇存在细胞免疫功能亢进，与T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+的比例失衡有关，当CD4+T淋巴细胞介导的细胞免疫增强而CD8+T淋巴细胞介导的细胞免疫减弱时，稽留流产的发生率则明显升高[26]。

人类子宫蜕膜细胞和滋养层细胞均表达CD200。Clark等[27]研究认为，CD200参与母-胎界面的免疫调节，而稽留流产患者体内CD200较正常孕妇水平降低，推测可能与其表达水平过低有关。IL-17是由Th17细胞分泌的一种促炎因子，而IL-35是一种可通过扩增调节性T淋巴细胞和抑制Th17细胞发育来抑制免疫应答的抗炎因子，且IL-35可抑制IL-17的产生，当孕妇体内IL-17水平升高，IL-35水平降低时，可造成免疫平衡失调，进而导致流产[28]。此外，抗生殖免疫抗体增多也会导致胚胎停止发育。稽留流产患者体内抗精子抗体(ASAb)、抗心磷脂抗体(ACAb)、抗子宫内膜抗体(AEMAb)及抗卵巢抗体(AOAb)水平较正常孕妇明显升高。ASAb是最常见的生殖免疫抗体，可影响精子活性、精卵结合及孕卵着床等过程，造成胚胎停止发育[29]；ACAb可导致蜕膜血管病变及胎盘血栓形成，造成不良妊娠结局[30]；AEMAb通过直接影响子宫内膜腺体的功能，抑制受精卵着床，导致流产[31]；AOAb对卵巢有破坏作用，可减少卵泡生成并干扰卵泡脱壳而妨碍胚胎着床[32]。

4 内分泌因素

血清人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)为合体滋养层分泌的一种糖蛋白，在妊娠期成倍增趋势，于妊娠8～10周达到高峰，其水平高低可直接反应滋养细胞的多少，表达胚胎活力[33-34]。β-HCG在促进胚胎植入与子宫容受性方面发挥关键作用，能使黄体转变为妊娠黄体，并维持妊娠黄体生长，促进雌、孕激素分泌，从而影响子宫内膜转变和增长，确保胚胎的成功植入[35]。

孕酮属于类固醇类激素，可使子宫内膜由增殖期转为分泌期，对于胚胎植入至关重要。妊娠早期孕酮由黄体分泌，是维持妊娠的基础，而妊娠7～9周则由胎盘(合体滋养层)分泌。孕酮还参与母体免疫应答调节，抑制免疫细胞对胚胎的排斥，保护胚胎免受攻击，降低子宫平滑肌的兴奋性，抑制子宫收缩，确保胚胎正常发育[36-37]。相关研究表明，若单次孕酮水平<15.6 nmol/ml，则提示死胎[38]。佟文秀等[39]报道早期流产孕妇血清β-HCG与孕酮水平均低于正常孕妇，且两者呈正相关。流产孕妇妊娠黄体发育不良，影响绒毛发育及胎盘形成，致β-HCG与孕酮出现同步变化，进而造成流产。

5 致病因子

5.1血管内皮生长因子(VEGF) VEGF是一种促进血管生成的因子，由血管内皮细胞、滋养细胞和炎性巨噬细胞等分泌。胎盘VEGF主要分布于细胞滋养层细胞、合体滋养层细胞和绒毛间质细胞，在妊娠早期对黄体形成、受精卵着床、胎盘微血管生成及滋养细胞浸润具有重要的调节作用[40]。为保障妊娠期母-胎间营养物质与代谢产物的交换，胎盘需通过新生血管保持自身循环和新陈代谢。VEGF能促进血管生成，增加血管通透性,为胚胎提供氧气和营养物质，使其适应宫内低氧环境，确保胚胎正常发育[41]。流产患者体内VEGF水平较正常孕妇明显降低，且mir-16呈高表达。有实验表明，mir-16可抑制VEGF表达，减少胎盘新生血管的形成，造成胚胎缺氧，导致流产[42]。

5.2癌抗原125(CA-125) Al Mohamady等[43]研究认为，CA-125可作为妊娠结局的预测因子，与滋养细胞破坏的程度有关，同时在胚胎植入子宫内膜的过程中扮演重要角色，且流产患者血清CA-125浓度明显高于正常孕妇，进一步证明CA-125的高表达提示不良妊娠结局。

5.3血清淀粉样蛋白A(SSA)及其他因子 SSA是一类多基因编码的多形态蛋白家族,属于急性时相反应蛋白。有学者认为，血清高水平SSA与不明原因流产有关，因其可干扰滋养细胞在蜕膜组织中的植入而导致流产[44]。此外，缺氧诱导因子-1α、天冬氨酰-β-羟化酶、妊娠相关血浆蛋白A、前列腺素E2及超氧化物歧化酶等表达异常也可引起胚胎停育。

6 母体因素

目前我国经济水平飞速发展，二胎放开，人们社会压力普遍增大，孕妇高龄化现象逐渐增多。有研究表明，35岁以上女性易出现纺锤体老化、染色体不分离，使三倍体发生率增加，流产风险加大[45]。随着年龄的增大，妊娠合并相关疾病的风险也显著增加，如妊娠合并心血管疾病、血液系统疾病、妊娠期高血压疾病等，均会影响胚胎发育，而常见的母体子宫畸形、子宫肌瘤、纵隔子宫等生殖系统疾病也是流产的危险因素。Landres等[46]研究表明，当母体体重指数≥25 kg/m2时，可对妊娠结局产生不良影响，且吸烟、酗酒、熬夜、吸毒等不良生活习惯亦可影响胚胎发育。

7 环境与心理因素

作为发展中国家，我国环境污染日益严重，城市人口快速增长，汽车尾气与工业废气排放增多，均可对孕妇的妊娠结局造成不良影响[47]。部分长期暴露于铅、贡、镉、砷等重金属物质的孕妇，流产风险较正常环境生存的孕妇大。重金属通过对母体脏器、胎儿、胎盘及对男性睾丸组织的影响等导致胚胎停育或早产[48-49]。

生活节奏加快、工作压力增大，使越来越多的孕妇存在明显不良情绪。Farren等[50]指出，抑郁、焦虑等不良情绪使流产与异位妊娠的发生率升高，而焦虑情绪的影响更大。若稽留流产患者伴侣的社会支持水平越高，孕妇焦虑情绪的程度越低[51]。因此，引导孕妇调节自我压力，保持良好心态，增加社会支持力度，可有效降低流产发生率。

综上，稽留流产的病因错综复杂，部分病因仍未明确，故孕前建立良好的生活习惯，加强身体素质，重视孕前检查，普及优生优育相关知识，必要时行基因检测，从每个可能的病因出发，避免不利因素，能更好地预防稽留流产的发生。

[1] 乐杰.妇产科学[M].北京:人民卫生出版社,2011:84.

[2] 胡献玉,喻兰,梁锡阳,等.稽留流产的流行性发病影响因素调查及解决对策研究[J].中国医药科学,2016,6(10):64-67.

[3] 李春,黄菊芳.米非司酮配伍米索前列醇治疗稽留流产101例临床观察[J].中国医药,2007,2(4):244-245.

[4] 万中海,姜虹.稽留流产例误诊分析[J].临床误诊误治,2005,18(10):759.

[5] 徐蕾,吴蕾.稽留流产再次胎盘植入1例报告[J].武警医学院学报,2005,14(6):514.

[6] 代莉.稽留流产发病的危险因素及干预对策[J].中国妇幼保健,2017,32(6):1270-1272.

[7] Storer M, Mas A, Robert-Moreno A,etal. Senescence is a developmental mechanism that contributes to embryonic growth and patterning[J].Cell, 2013,155(5):1119-1130.

[8] 卓倩,洪安澜,马彩玲.胚胎停育相关危险因素的研究进展[J].中国优生与遗传杂志,2017,25(2):5-7.

[9] Chaikof M, Lazer T, Gat I,etal. Lower complication rates with office-based D&C under ultrasound guidance for missed abortion[J].Minerva Ginecol, 2017,69(1):23-28.

[10] Erez O, Mastrolia S A, Thachil J. Disseminated intravascular coagulation in pregnancy: insights in pathophysiology, diagnosis and management[J].Am J Obstet Gynecol, 2015,213(4):452-463.

[11] Clark-Ganheart C A, Fries M H, Leifheit K M,etal. Use of cell-free DNA in the investigation of intrauterine fetal demise and miscarriage[J].Obstet Gynecol, 2015,125(6):1321-1329.

[12] Shen J, Wu W, Gao C,etal. Chromosomal copy number analysis on chorionic villus samples from early spontaneous miscarriages by high throughput genetic technology[J].Mol Cytogenet, 2016,9:7.

[13] Hassold T, Hall H, Hunt P. The origin of human aneuploidy: where we have been, where we are going[J].Hum Mol Genet, 2007,16(2):203-208.

[14] 任梅宏,张晓红,宋桂宁,等.86例稽留流产组织的染色体检测[J].中国妇产科临床杂志,2015,16(3):202-204.

[15] 马芳芳,王厚照,刘芳.体外受精胚胎移植术后稽留流产56例胎儿绒毛染色体分析[J].临床军医杂志,2014,42(10):1048-1049,1053.

[16] 胡浩梅,杨华,殷振惠,等.稽留流产患者染色体检查[J].中华医学杂志,2015,95(35):2837-2840.

[17] Baud D, Regan L, Greub G. Emerging role of Chlamydia and Chlamydia-like organisms in adverse pregnancy outcomes[J].Curr Opin Infect Dis, 2008,21(1):70-76.

[18] 杨秀芳.复发性流产病因学研究进展[J].中国妇幼保健,2015,30(23):4080-4082.

[19] Verteramo R, Patella A, Calzolari E,etal. An epidemiological survey of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in gynaecological outpatients, Rome, Italy[J].Epidemiol Infect, 2013,141(12):2650-2657.

[20] Triantafilou M, De Glanville B, Aboklaish A F,etal. Synergic activation of toll-like receptor (TLR) 2/6 and 9 in response to Ureaplasma parvum & urealyticum in human amniotic epithelial cells[J].PLoS One, 2013,8(4):61199.

[21] 韩燕,尹跃平,钟铭英,等.沙眼衣原体生殖道感染动物模型的研究进展[J].中国艾滋病性病,2014,20(2):138-140.

[22] O'Connell C M, Ferone M E. Chlamydia trachomatis Genital Infections[J].Microb Cell, 2016,3(9):390-403.

[23] 赵敏,刘雪昕.稽留流产与解脲支原体和沙眼衣原体感染的关系[J].中国现代药物应用,2014,8(18):59-60.

[24] Ammerdorffer A, Stojanov M, Greub G,etal. Chlamydia trachomatis and chlamydia-like bacteria: new enemies of human pregnancies[J].Curr Opin Infect Dis, 2017,30(3):289-296.

[25] Wang L Q, Yan C F, Zhao Y,etal. Reduced CD200 and CD200R1 expression in human chorionic villi contributes to early spontaneous abortion[J].Acta Obstet Gynecol Scand, 2014,93(12):1248-1254.

[26] 苏贞文,姜艳华,黄红丽,等.维生素D受体和稽留流产的免疫相关性[J].中国实用医药,2017,12(4):46-48.

[27] Clark D A, Dmetrichuk J M, McCready E,etal. Changes in expression of the CD200 tolerance-signaling molecule and its receptor (CD200R) by villus trophoblasts during first trimester missed abortion and in chronic histiocytic intervillositis[J].Am J Reprod Immunol, 2017,78:12665.

[28] Ozkan Z S, Deveci D, Simsek M,etal. What is the impact of SOCS3, IL-35 and IL17 in immune pathogenesis of recurrent pregnancy loss[J].J Matern Fetal Neonatal Med, 2015,28(3):324-328.

[29] 李松,何学素.女性不孕症患者生殖免疫抗体检测结果分析[J].中国性科学,2016,25(8):85-87.

[30] 张婵,冯琦,吴成平,等.复发性流产患者早卵泡期及种植窗期性激素水平及免疫抗体检测[J].贵州医科大学学报,2017,42(2):230-232,236.

[31] 梁坚,项军,黄艳丽.女性免疫性不孕症患者血清抗精子抗体、抗心磷脂抗体和抗子宫内膜抗体的表达与炎性因子的相关性[J].新乡医学院学报,2016,33(11):987-989,992.

[32] 高庆丽.生殖免疫抗体检测在不孕不育临床价值研究[J].中国妇幼保健,2015,30(18):3006-3008.

[33] 蒋苏梅.血清孕酮、人绒毛膜促性腺激素、雌二醇水平联合检测对预测早期先兆流产结局的临床意义探讨[J].中国妇幼保健,2016,31(9):1937-1939.

[34] 张辉华,李濂.血清孕酮、β-HCG联合检测在早期先兆流产治疗中的临床价值[J].中国当代医药,2014,21(13):153-154,156.

[35] Fox C, Azores-Gococo D, Swart L,etal. Luteal phase HCG support for unexplained recurrent pregnancy loss - a low hanging fruit[J].Reprod Biomed Online, 2017,34(3):319-324.

[36] Czyzyk A, Podfigurna A, Genazzani A R,etal. The role of progesterone therapy in early pregnancy: from physiological role to therapeutic utility[J].Gynecol Endocrinol, 2017,33(6):421-424.

[37] 闻静,任海颖,翟建军.妊娠相关蛋白A与孕酮联合测定在判断早期妊娠中的价值[J].首都医科大学学报,2007,28(5):649-651.

[38] 粘桂霞,王桂香,游存厚.人胎盘生乳素、血管内皮生长因子、孕酮及CA-125与早期稽留流产关系的研究进展[J].中国疗养医学,2013,22(4):316-318.

[39] 佟文秀,马冬,张艳梅,等.不同孕期孕妇血清激素水平与妊娠结局的相关性分析[J].中国妇幼保健,2015,30(7):997-1001.

[40] 郑艳,唐晓霞,侯翠,等.稽留流产患者绒毛组织VEGF及其受体的表达及临床意义[J].中国热带医学,2017,17(2):171-175.

[41] Williams P J, Bulmer J N, Innes B A,etal. Possible roles for folic acid in the regulation of trophoblast invasion and placental development in normal early human pregnancy[J].Biol Reprod, 2011,84(6):1148-1153.

[42] Zhu Y, Lu H, Huo Z,etal. MicroRNA-16 inhibits feto-maternal angiogenesis and causes recurrent spontaneous abortion by targeting vascular endothelial growth factor[J].Sci Rep, 2016,6:35536.

[43] Al Mohamady M, Fattah G A, Elkattan E,etal. Correlation of Serum CA-125 and Progesterone Levels with Ultrasound Markers in The Prediction of Pregnancy Outcome in Threatened Miscarriage[J].Int J Fertil Steril, 2016,9(4):506-511.

[44] Ibrahim M I, Ramy A R, Abdelhamid A S,etal. Maternal serum amyloid A level as a novel marker of primary unexplained recurrent early pregnancy loss[J].Int J Gynaecol Obstet, 2017,136(3):298-303.

[45] SenGupta S B, Delhanty J D. Preimplantation genetic diagnosis: recent triumphs and remaining challenges[J].Expert Rev Mol Diagn, 2012,12(6):585-592.

[46] Landres I V, Milki A A, Lathi R B. Karyotype of miscarriages in relation to maternal weight[J].Hum Reprod, 2010,25(5):1123-1126.

[47] Amegah A K, Jaakkola J J. Work as a street vendor, associated traffic-related air pollution exposures and risk of adverse pregnancy outcomes in Accra, Ghana[J].Int J Hyg Environ Health, 2014,217(2-3):354-362.

[48] 王晓明,孙振高,杨毅,等.重金属与胚胎停育相关性研究进展[J].中国优生与遗传杂志,2016,24(11):5-7.

[49] 刘丽娜,张丽颖.胚胎停育高危因素和并发症的探索[J].疑难病杂志,2015,14(2):214-217.

[50] Farren J, Jalmbrant M, Ameye L,etal. Post-traumatic stress, anxiety and depression following miscarriage or ectopic pregnancy: a prospective cohort study[J].BMJ Open, 2016,6(11):e011864.

[51] 杜玉虹,周婉霞.稽留流产患者伴侣的焦虑与社会支持相关性调查及对策[J].齐齐哈尔医学院学报,2016,37(35):4445-4448.

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李红梅，E-mail：1063366562@qq.com

R714.21

A

1002-3429(2017)12-0113-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.12.040

2017-07-18 修回时间：2017-09-28)