2016版中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识解读

梁小波

·专家笔谈·

2016版中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识解读

梁小波

局部进展期直肠癌； 专家共识

结直肠癌是我国常见的癌症，其中直肠癌占72.6%[1]，直肠癌诊治具有挑战性，特别是局部进展期直肠癌(locally rectal cancer，LARC，T3/4 or N1/2)，一直是国内外研究的重点和热点，有相当多的争议。正是在这一背景下，2016年10月28日～30日，中国大肠癌学术大会在上海召开。会中发布了由中国抗癌协会大肠癌专业委员会编写的《中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识》(以下简称“共识”)。从定义、诊断与分期、多学科团队(MDT)、术前新辅助治疗、手术治疗、术后病理评估、辅助治疗及随访等8个方面进行总结，形成20项共识。中国大肠癌专业委员会主任委员蔡三军做了说明。共识汲取国外经验，结合我国临床实际以及中国大肠癌专家委员会专家的建议，力求反映近年来LARC诊治研究最新和最重要进展、循证医学证据和规范化治疗理念。对目前LARC诊治无争议之处给出了清晰的推荐方案，对存在争议者，给出不同方案及参考和来源，提出一个或数个适合中国患者的推荐方案，具有权威性，更具指导性，能够提高行业内医生对结直肠癌标准化治疗的认识，提供最大限度的标准治疗模式，并与国际接轨。共识的不足之处是参考我国的临床研究结果少。下面按自己的个人见解就LARC《共识》制订思路及所达成的核心推荐点作如下整理与解读。

《共识1》LARC的定义：影像学或病理检查原发肿瘤侵出肠壁肌层至周围有名结构(c/pT3-4b)或系膜内及真骨盆范围内出现淋巴结转移(c/pN1-2)而无远处转移(M0)的距肛缘12 cm以内的直肠癌患者。迄今，尚无国际公认的LARC诊断标准。该定义包括了预后较好的T3N0M0Ⅱ期患者与预后较差的T4banyNM0Ⅲb患者，过去将后者归为局部晚期直肠癌。局部进展这一概念的提出不是简单的名词转换，而是有更深层次的含义，能更准确地反应临床上肿瘤的进展程度，对临床指导更有实用价值。将LARC定义为距肛缘12 cm以内的直肠癌变的依据来自Kapiteijn等[2]的研究。现在的影像设备与技术，已能够在术前精准诊断出直肠癌局部浸润程度和(或)淋巴结转移的范围，与术后病理一致率已达到90.5%[3]，而不再需要依靠准确性差的直肠指诊来评价肿瘤的局部浸润程度。该概念提出目的在于统一我国临床医师对LARC的认识。

《共识2、3、4》主要是针对LARC的诊断与临床分期，要求LARC的诊断更符合规范与循证医学的要求，同时确立了规范的诊断步骤。

LARC可通过经肛活检获得病理诊断，《共识2》推荐对每一例LARC患者获得明确病理诊断(包括鉴别诊断与病理类型)，以避免误诊、制定最佳治疗策略、判断预后及避免法律纠纷。《共识3》强调了LARC治疗前临床分期的重要性。与临床现行TNM分期系统保持一致，推荐的T、N、M和CRM均是目前临床上评估疾病进展、指导治疗与预测预后的最可靠、最重要指标。如何使cTNM最接近或者达到pTNM标准，关键是选择最佳的影像学评估方法。对T3 肿瘤进行复发高局部危险因素的评估对分层治疗非常必要，这依赖于高分辨 MRI 技术的发展。共识根据大量的循证医学证据推荐直肠腔内超声、直肠或盆腔MRI作为治疗前分期评估手段。CT用于排查胸部、腹部等有无远处转移[4-6]。新辅助治疗后的再分期目的是评价新辅助治疗效果与再次选择治疗方式或避免进一步治疗，如对pCR患者选择局部切除或等待观察性非手术治疗方式，再次强调“诊断优先”。虽然目前对LARC新辅助放化疗后疗效影像学判断的准确性有限，但MRI新技术的应用，如动态增强对比MRI、弥散加权MRI等可以清晰地显示血管通透性和组织细胞结构，可用于评价直肠癌新辅助治疗后的疗效评价和再分期[7]。因此《共识4》指出，MRI仍然是目前推荐度最高、准确性相对最高、最常用的影像诊断技术，也是NCCN、ESMO与中国大肠癌诊治规范所推荐的。

《共识5、6、7》强调了LARC多学科诊治的重要性。对恶性肿瘤的治疗我们正在经历从传统的单项专科治疗模式向联合治疗，再向多学科治疗模式的转变。在欧美国家，多学科诊疗模式已成常态，英国甚至已经立法“每一例癌症患者都需经过MDT综合治疗”。在结直肠癌治疗方面已普遍采用此模式，是实现结直肠癌规范化治疗的主要途径。我国在这方面还存在差距，基于此，《共识5》提出LARC是MDT综合治疗在结直肠癌领域应用的最佳模式之一。通过MDT协作，能够改善LARC的治疗效果。希望通过MDT克服我国目前对LARC治疗过程中的随意性和不规范性，提高LARC的医疗质量。我国二甲以上的医院基本均能够建立最基本的MDT，并对LARC进行个体化多学科讨论，《共识6》建议在有条件的三甲医院提倡建立更全面、覆盖面更广的MDT模式。《共识7》强调对于LARC进行多学科讨论前必须对患者的临床病理信息进行全面搜集，特别是影像学及病理学资料；在条件许可时推荐对每例LARC进行多学科讨论；特别对分期、治疗方案选择、疗效评估等缺乏足够证据的病例及少见病例积极进行多学科讨论，这是开展MDT的基本要求[8]，还鼓励在有争议领域开展各种类型的临床研究或临床试验。

《共识8、9、10、11、12、13》是这次共识中重量级的部分，是基于最新获得的循证医学证据达成的共识。TME联合辅助治疗LARC是过去标准治疗方案，CAO/ARO/AIO-94和MRC CR07临床研究结果使LARC的规范化治疗由术前新辅助放疗/放化疗取代了术后辅助化放疗，2007年NCCN指南首次推荐TME手术前新辅助治疗同期放化疗作为局部晚期直肠癌的治疗方案现新辅助已经成为LARC多学科综合治疗的主要组成部分及“标准化”治疗方案(Ⅰ类证据)[9-10]。正是基于此，《共识8》建议对每例LARC评估新辅助放化疗/放化疗的可能性，但存在适应证不够具体，过于宽泛，缺乏个体化的不足。作者认为2013 ESMO指南作为对直肠癌治疗前 MRI复发风险评估新辅助放化疗/放化疗的标准更简单实用。《共识9》推荐长短程放化疗均是LARC选择的术前标准治疗策略。两者在局部控制率及长期生存方面无明显差异。《共识10》推荐新辅助放化疗中同期化疗方案的选择以氟尿嘧啶为主的化疗药物与放疗的联合；不推荐Oxaliplatin或CPT-11+氟尿嘧啶与放疗的联合。《共识11》对常规分割的新辅助放化疗患者，新辅助治疗与手术的间隔仍然以6～8周为主，在部分有获得pCR希望或期望进一步退缩以提高保肛机会的患者可以延长至12～14周；对短程放疗的患者，在放疗结束后7～10天内进行手术。这些都反映了近年来LARC诊治研究最新研究进展及循证医学证据。由于系统开展新辅助临床研究时间短，许多临床试验还没有结果，对于新辅助治疗适应的对象、治疗方案、疗程、疗效评价方法与指标等均无统一标准，研究结果参差不齐，可比性差，争论较大。对于术后是否需要进行辅助治疗，《共识12》建议由于分期不准或其他因素未能接受术前新辅助放化疗的pT3-4N0-1的LARC应接受辅助放化疗，对相对高位的pT3N0直肠癌辅助放化疗可选择性应用。对新辅助放化疗后的患者EORTC22921研究提示，术后病理显示肿瘤退缩较好的 ypT0-2患者，术后辅助化疗有获益，退缩较差的ypT3-4患者，不能从术后辅助化疗中获益。Betts在2011年ASCO报道的Meta分析中显示，对手术后病理报告为pCR 的患者，术后辅助化疗可能为过度治疗。

《共识13》认为LARC新辅助放化疗后达到持续临床完全缓解(12个月以上)的患者，采用Watch&Wait的非手术治疗策略是可选择的一个方案，肿瘤学效果与传统治疗策略相当，同时具有更好的生活质量。这一概念是由Habr-Gama研究团队在1998年提出的，它开创性提示部分直肠癌患者可以仅选择放化疗。尽管现在支持观察-等待治疗策略的临床数据有限，但还是得到了一些循证医学的证实。体现了个体化治疗的重要理念[11-13]。需要指出的是，“Watch&Wait”是建立在精准评估完全细胞遗传学缓解(cCR)的基础上，cCR患者非手术治疗取得的成功依赖三个要素：(1)精准的cCR判断标准；(2)非常密切的随访方案；(3)及时的挽救性手术。然而，目前在临床完全缓解的判断、随访的间隔及随访项目、挽救性治疗的时机方面均未获得公认的方案，需要深入研究。

《共识14》：(1)手术是LARC患者获得根治的最重要手段之一，可根据肿瘤部位、身体条件、外侵程度、术前治疗疗效等多个因素选择合适的手术方式，手术方式应符合TME的原则，是直肠癌根治术的经典原则。(2)对于新辅助放化疗后肿瘤显著退缩达到临床完全缓解的患者，虽然推荐局部切除可作为一个可选择的方案，但也强调必须非常慎重并密切随访。这是因为根治性手术仍被认为是一个安全的选择，cCR并不等于pCR，复发后挽救治疗可能达不到初程根治手术的效果，非手术观察处理策略结果的临床数据缺乏。(3)侧方淋巴结清扫的意义没有得到公认，因为缺乏足够的证据。因此，不论是否新辅助治疗临床上仍然还是依据影像学评估结果选择性处理的原则没有变。直肠癌腹腔镜手术及机器人手术的随机临床试验数据有限。

《共识15》客观地反映了目前的现状——对腹腔镜直肠癌根治术能否作为常规开展的标准手术方式存在争议；虽然多项随机临床试验已证明了其安全性与可行性[14]，但远期肿瘤学效果与生存率需要高级别的证据来支持，对有经验的腹腔镜外科医生可开展直肠癌的腹腔镜根治术，并严格掌握适应证；推荐在临床研究的基础上逐步累积治疗经验，同时亦要考虑患者经济支出的增加。

随着LARC发病率的增加，临床上对病理诊断提出了更高的要求。本次形成4项共识，强调了病理在LARC精准诊断与治疗中的意义，即客观真实地反映肿瘤的进展程度、了解肿瘤的个体生物学特征、准确预测预后、评判手术根治性的质量及帮助提高外科医生的手术质量，评估放化疗治疗的敏感性，帮助制定术后化疗方案。《共识16》认为，对于接受根治性TME手术的LARC，术后标本的病理评估至关重要，全流程质量控制是高质量病理诊断的重要保证。作为病理操作流程中的关键环节，在组织前处理中，保证标准化、规范化的病理标本取材及切片质量十分重要。对于接受新辅助放化疗的样本，需要结合病史对原肿瘤部位进行充分而广泛的取材，以全面评估肿瘤的退缩程度及残留肿瘤的范围、深度、周围组织反应。《共识17》推荐了LARC建立标准化模块化的病理报告模式。包含对标本的大体描述、镜下分级及分型、切缘情况、淋巴结转移数/总数、分期。对接受新辅助放化疗的患者，还应进行TRG分级。对有条件的单位可以选择性报告微卫星不稳定(MSI)、错配修复基因表达情况(MLH1，MSH2，MSH6，PMS2)和分子病理检测KRAS，NRAS及BRAF基因状态。

《共识18》是关于LARC新辅助联合TME术后是否还需要进行辅助治疗问题。过去LARCⅢ期患者术后进行辅助治疗是标准治疗方案，现在推荐LARC接受术后CRT放化疗；CRT可以使肿瘤缩小、降低分期、部分患者获得临床完全缓解，因此，CRT+R0手术切除后的患者是否仍要进一步接受辅助治疗，即选择CRT+TME或CRT+LER0模式还是CRT+TME或CRT+LER0再辅助治疗模式，由于目前所能提供的循证医学证据少，尚无法定论[15-18]。但大多数文献报道的结果不予肯定，生活质量和远期复发也未获得显著改善，NCCN与ESMO均对此存在不同的意见，中国大肠癌专家也没有形成统一的共识。但《共识18》建议可结合患者治疗后的身体耐受性、术前分期的严重程度、放化疗的敏感性、术后病理分期以及其他分子特征对患者的药物敏感性以及预后预测综合判断，选择是否需要接受辅助化疗。对于化疗方案，5FU/LV、卡培他滨单药、FOLFOX或XELOX方案都可作为新辅助放化疗后辅助化疗方案，并进行个体化选择。这实际上是这些方案用于围手术期化疗适应证被扩大。CRT后无论是TME还是LER0切除，对未达到pCR者，在目前没有循证医学证据的情况下还是应该慎重，应进行术后辅助治疗；LER0切除淋巴结情况不确定者也应辅助治疗，术后证实pCR者，可考虑“Watch&Wait”。

疗效预测是肿瘤治疗领域的难点与热点，对不同个体在某种治疗下的预后判断是进行个体化治疗的关键。《共识19》指出，LARC治疗后的预后判断在后期的随访模式及复发病灶的及时处理至关重要。对于接受新辅助放化疗的直肠癌患者，除了传统的TNM分期对患者的预后判断之外，放化疗后肿瘤的降期以及病理学的TRG评分均对预后预测有帮助。目前，也只有pCR的患者能够获得一致而肯定的预后预测价值，其他临床指标的预后价值尚需进一步研究。肿瘤分子标志物对直肠癌放化疗敏感性预测及预后的预测实际上反映了中国大肠癌专家的观点及倾向性。但需要在后续研究中积极探索验证。《共识20》强调了LARC术后定期随访至关重要。众所周知，肿瘤有易复发转移的特性，因此，无论是NCCN、ESMO、还是中国直肠癌诊治规范都强调了随访的重要性。本共识在结直肠癌随访的原则方面没有突破，但在如何在患者中最佳运用这些随访方法方面提出了一些新的观点：(1)患者对随访方案的依从性较选择某一种方案更重要。(2)在目前众多的、没有公认的规范随访方案的选择上推荐美国NCCN指南推荐的随访方案。(3)虽然对合适的随访方案还存有争议，但推荐按照固定的随访方案进行一定密度的随访比无序而随意的随访更有助于改善患者的总生存时间。(4)直肠指检在直肠癌的随访中具有特殊的地位。(5)随访还应关注患者的生存质量。(6)要考虑随访的经济成本效益。

LARC共识的提出是为了提高行业内医生对LARC的认识，对LARC诊治规范化、标准化及与国际接轨起积极的作用。但是在该领域，目前还存在许多有争议与亟待改善之处，希望我国的同道们能够更加深入的参与到LARC的诊治和研究中去，在这些争议之处多提供中国直肠癌的治疗成果。

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(本文编辑：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.002

030013 太原，山西省肿瘤医院微创外科

2017-03-13)