近红外光谱成像技术在抑郁症中的研究进展

齐玉，王高华，王惠玲

·综述·

近红外光谱成像技术在抑郁症中的研究进展

齐玉，王高华，王惠玲

综述近红外光谱成像技术在抑郁症中的研究进展。

近红外光谱成像技术； 抑郁症； 前额叶皮质； 氧合血红蛋白浓度

近红外光谱成像(NIRS)技术是一种新型的脑功能成像技术，该系统利用两种波长的近红外光与脑组织中脱氧血红蛋白(Deoxy-Hb)和氧合血红蛋白(Oxy-Hb) 之间的吸收和散射关系，观察特定状态下脑皮质组织中Deoxy-Hb和Oxy-Hb的相对浓度变化曲线，进而间接反映大脑活动。激活和负激活是研究者对认知任务下大脑皮质血红蛋白(Hb)浓度曲线变化趋势的一种描述方法，如果相对任务期外基线而言，曲线上升称之为激活，曲线下降则称为负激活，Oxy-Hb浓度在认知任务下的变化尤为显著，因而受到研究者的关注，成为NIRS数据分析中最常用的指标之一。

经过20多年的发展，NIRS广泛应用于精神、神经科学的各个领域，其在抑郁中的应用尤为突出，在抑郁症相关脑区研究、脑区激活与临床症状、社会功能之间的关联研究以及抑郁症的辅助诊断方面都有进展，本文对此进行综述。

1 抑郁症患者不同认知任务下前额叶皮质的激活特征及病理机制

国内外NIRS研究提示抑郁症患者大脑皮质功能异常，由于选取病例的严重程度、研究方法不同，大脑皮质激活程度降低的具体范围有所不同，尚没有一致的结果，但多数研究[1-10]结果显示抑郁症患者存在前额叶皮质功能低下。

Matsuo等[1](2002)研究抑郁症患者语言流畅性任务(VFT)下和过度换气过程中前额叶皮质的血流变化，结果发现与正常人相比，抑郁症患者VFT下前额叶皮质激活明显降低，过度换气过程中前额叶皮质血流变化的幅度也较小。Matsuo等[2](2005)采用NIRS技术结合功能磁共振成像(fMRI)观察晚发型抑郁症患者VFT下和吸入二氧化碳(CO2)条件下前额叶皮质的微血管反应，发现抑郁症患者大脑白质高信号与正常对照之间无明显差异，但是抑郁症组吸CO2条件下的血流反应较正常人组小。CO2吸入试验在反映受试者的大脑微血管功能方面有着较好的灵敏性，因此Matsuo等认为研究结果提示前额叶微血管的异常调节可能参与了晚发抑郁症患者前额叶低激活的病理生理过程。

相关研究[3-5]应用NIRS技术陆续发现抑郁症患者VFT任务下前额叶激活较正常人降低。Pu等[6-7](2011～2012)发现抑郁症患者工作记忆任务下前额叶外侧皮质和广泛颞叶皮质的激活较正常人降低，并且工作记忆测试成绩也明显低于正常人。张小芊等[9](2014)发现抑郁症患者在分类VFT任务下双侧前额叶背外侧皮质激活较正常人降低。传统观点认为抑郁症患者认知任务下前额叶皮质激活降低反映了大脑该部位较低的血流量水平，推测原因之一是前额叶血管血流量储备能力下降，并最终导致了前额叶皮质功能的紊乱。其他多种功能性脑成像技术如fMRI、正电子发射计算机断层成像(PET)、单光子发射计算机断层成像(SPECT)检测到抑郁症患者静息态时前额叶皮质血流灌注和代谢水平较正常人降低[11]；有力支持了抑郁症患者前额叶皮质功能紊乱的观点。

2 抑郁症患者社会功能与前额叶之间的关联

当前精神科医生在临床工作中已不仅仅追求精神疾病的精神、情感症状完全消除，而是更多地关注患者社会功能的改善和生活质量的提高，并把这二者作为主要的治疗目标。社会功能损害会直接导致生活质量下降，因此社会功能的重要性逐年递增，近年来越来越多的研究者也关注到这一问题。Pu等[5](2008)发现晚发抑郁症患者VFT下右侧前额叶皮质激活降低与社会适应自评量表总分之间存在显著正相关关系。Yamada等[7](2012)采用工作记忆激活任务得到了相同结果，并且发现晚发抑郁症患者右侧前额叶皮质激活降低与社会适应自评量表中的人际交往受损显著相关，而左侧前额叶腹侧及颞叶皮质的激活可能是对工作记忆受损的一种代偿。

Nakagome等[12](2015)发现晚发初治抑郁症患者VFT下右侧前额叶腹外侧皮质激活降低与治疗后社会功能改善之间呈负相关关系，但是该研究中两次评估的间隔时间为8周，这相对于社会功能恢复需要的时间偏短。同年，Ohtani等[13]发现抑郁症患者接受抗抑郁治疗后，右侧前额叶腹外侧皮质及颞叶前部皮质VFT下激活增加与社会适应自评量表分数提高之间存在正相关关系。该研究中两次测量间隔6个月，支持NIRS技术在客观评价抑郁症患者社会功能恢复方面的作用。

精神疾病中忧郁特质常常与重度抑郁症状、严重认知功能受损、不好的预后相关联，但是忧郁特质是否影响抑郁症患者的生活质量仍存在争议。Tsujii等[14](2016)采用36项简明健康问卷(SF-36)评估被试的生活质量，发现伴有忧郁特质的抑郁症患者(MDD-MF)生活质量低于不伴忧郁特质的抑郁症患者(MDD-NMF)，差异主要存在于SF-36中的情感领域，提示MDD-MF情感领域功能较MDD-NMF受损严重。研究中还发现VFT下MDD-MF额颞叶皮质激活显著低于MDD-NMF和正常对照，并且MDD-MF前额叶皮质降低的激活与其SF-36中情感领域分数较低之间存在正相关关系；提示MDD-MF与MDD-NMF存在着不同的前额叶皮质功能障碍模式，并且这一差异可能与情感领域功能受损程度不同相关。此项研究不仅从主观层面(SF-36)上证明了MDD-MF的生活质量低于MDD-NMF，同时提供了生物学上的客观证据(VFT下MDD-MF额颞叶皮质激活显著低于MDD-NMF)，有力支持了忧郁特质影响抑郁症患者生活质量的观点，为今后NIRS在纵向研究中评估患者的生活质量提供了依据。

3 抑郁症状严重程度、正负性想法、自杀观念等与前额叶的关联

目前抑郁症状严重程度与前额叶功能间的关联研究分歧较大。Noda等[8](2012)发现抑郁症患者VFT下右侧前额叶背外侧皮质激活程度与21项汉密尔顿抑郁评估量表(HAMD-21)总分之间呈显著负相关关系，故Noda认为抑郁症患者VFT下右侧前额叶背外侧皮质激活程度受抑郁严重程度的影响；推论这一脑区的激活是抑郁状态依赖的。这与后来Usami等[15]在青少年中的研究结果一致。Liu等[10](2014)研究国内伴有焦虑、强迫症状的抑郁症患者在分类VFT下情感症状与前额叶之间的关联时，发现抑郁症状的严重程度与额极前额叶皮质和右侧前额叶背外侧皮质激活之间呈正相关关系；而焦虑症状的严重程度与右侧前额叶背外侧皮质激活之间呈正相关关系，这与Noda等发现的关联脑区相同，支持抑郁症患者前额叶皮质与情感症状之间存在关联。

但是Tomioka等[16](2015)研究首发初治抑郁症患者前额叶皮质治疗前后血流动力学的长程变化时，发现患者虽然抑郁症状有了明显的改善，但是VFT下前额叶激活依旧降低。Tomioka等认为这可能是抑郁症本身固有的一个特性，而非抑郁状态下仅有的现象，该研究未发现抑郁症患者治疗前情感症状与前额叶降低之间存在关联；而发现治疗前双侧额下皮质、中颞叶皮质的激活强度与治疗后抑郁症状的改善之间明显相关。故Tomioka等认为NIRS技术在预测首发初治抑郁症患者的药物治疗效果方面有着潜在的价值。

分析上述研究结果，差异可能来源于激活任务的变化、研究对象年龄的差异、用药与否以及量表的评估标准不同等等，有必要在现有研究结果的基础上，控制混杂因素，探索额叶不同区域的功能活动水平与抑郁症状严重程度、对抗抑郁治疗的反应性等临床指标之间的相关性。近年来有研究者提出抑郁症状相关的脑区可能与疾病分类无关，Kawano等[17](2016)发现精神疾病患者(包括抑郁症25例、精神分裂症3例、双相障碍5例、其他精神障碍10例)额极血流量的积分值与其抑郁症状的严重程度之间存在显著负相关关系，故认为额极可能是抑郁严重程度相关的生物标记脑区，但该研究中病患例数较少，研究结果有待扩大样本量后进一步考证。

随着NIRS技术在抑郁症研究方面的不断深入，研究范围逐渐拓展到抑郁症患者的事件应对方式、负性想法及自杀观念与前额叶的关联。Pu等[18](2012)研究抑郁症患者和正常人应对方式之间的差异，结果发现与正常人组相比，抑郁症组受试者感性应对方式所占比例较大，而理性应对方式和逃避应对方式所占比例较小；患者的理性应对方式与VFT下双侧腹外侧、前额叶背外侧皮质、中线额极、双侧眶额叶皮质的激活之间显著相关。由于腹外侧、背外侧皮质与执行功能相关，中线额极、双侧眶额叶皮质参与高序列认知加工过程，因而Pu等认为研究结果是合理的，并且认为抑郁症患者存在着非适应性的应对方式。

认知行为疗法能显著缓解抑郁症状，提示抑郁症患者可能存在着增强的负性信息加工过程。Koseki等[19](2013)研究抑郁症患者自动正负性想法的构成比例与VFT下前额叶激活之间的关系，结果发现负性自发想法占优势的患者右侧颞上皮质激活明显；而正性自发想法相对频繁的患者左侧前额叶背外侧皮质明显激活。Koseki研究结果与传统认知较一致，即右侧颞上皮质与负性情感加工过程相关，而左侧前额叶皮质与执行、工作记忆、注意等认知功能相关，提示情感相关皮质功能紊乱可能是抑郁症认知模型的生物学基础。

自杀是一个严重的公共健康问题，世界上每年约有一百万人死于自杀，一千万人自杀未遂。自杀意念通常被认为是自杀过程的第一步，Pu等[20](2015)研究抑郁症患者VFT下前额叶激活与自杀意念之间的关联，结果发现伴有自杀意念的抑郁症患者右侧前额叶背外侧皮质、前额叶眶叶皮质、右侧额极皮质激活显著低于不伴有自杀意念的抑郁症患者，故认为NIRS技术在自杀风险评估方面有着巨大的临床价值。

4 NIRS技术与重复经颅磁刺激技术(rTMS)的结合

rTMS是精神、神经及神经生理领域重要的的临床工具，同时也是科研中不可或缺的研究工具。2000年，Eschweiler等[21]研究抑郁症患者rTMS的治疗效果，刺激部位为左侧前额叶背外侧皮质，刺激强度为10 Hz，治疗方案包括连续5 d的经颅磁刺激治疗期和间隔9 d的休息期，治疗时间为4周。结果发现抑郁症患者经过5 d的真刺激后，HAMD评分显著地降低了5.4分，而假刺激组，HAMD评分没有明显变化；研究中还发现抑郁症患者治疗前镜画任务下左侧前额叶背外侧皮质较低的血流反应和较好的认知功能与rTMS治疗效果良好之间存在关联。但是后续的研究集中于rTMS刺激频率及强度变化对额颞叶皮质激活的影响，间接探讨rTMS治疗抑郁症的作用机制，少有研究者直接观察rTMS下抑郁症患者的脑激活特点。

5 NIRS用于抑郁症的辅助诊断及应用前景

精神科临床上诊断和治疗方面缺乏客观的检测方法和工具是目前最大的困难之一，NIRS可能向这个方向迈进了一步。

2013年，Takizawa等[22]应用52通道NIRS仪对673例有抑郁症状的精神疾病患者(包括抑郁症、双相障碍和精神分裂症患者)和1 007名健康志愿者进行VFT测试，发现利用NIRS技术可以准确区分出74.6%的抑郁症患者和85.5%有抑郁症状的其他两种精神疾病；提示NIRS技术作为一种神经影像方法可能可以用于辅助抑郁状态的鉴别诊断，但是对测定结果有重大影响的因素如年龄、性别，还有近红外机器本身存在的信号不稳定问题，都有待于进一步改善和提高[23]。

随后，Sugimura等[24]进一步研究NIRS技术用于诊断主要精神疾病的敏感性和特异性，发现平直波谱模式诊断抑郁症的敏感性为51.5%，特异性为90.2%；晚期达峰波谱模式诊断双相障碍的敏感性为65.9%，特异性为73.2%；任务后再上升波谱模式诊断精神分裂症的敏感性为58.9%，特异性为94.6%，故认为NIRS技术在诊断主要精神疾病方面有着巨大的潜能。

NIRS技术尽管有探测皮质浅、空间分辨率低、易受外界信号污染等局限，但相对于fMRI也有一些优势，例如完全无侵入性，测量仪器较小，时间分辨率高，检查设置自然，允许被试者脑内存在探针等异物，可多次重复测量且患者接受度高，这些优势使得它成为研究大脑皮质功能的首选方法。

NIRS技术在抑郁症中的应用取得了一定成就，但也存在不足和缺陷。其用于抑郁症疗效评估方面的研究较少，耗时长，两点测量难度大，受试者配合度及精神药物对研究结果的干扰等均是难度因素。抑郁症患者前额叶皮质激活降低究竟是抑郁状态依赖还是抑郁特质依赖，目前研究结果分歧较大，观察周期及样本例数有待于进一步延长和扩大。晚发抑郁症患者右侧前额叶皮质激活情况与社会功能之间可能存在相关，但是这一结果是否受到年龄、血管因素及大脑结构的影响尚需进一步研究。目前NIRS研究中存在的问题既是难点，也将是突破点，在抑郁症的发病机制、治疗评估及诊断等方面有可能发挥作用。

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430000 武汉大学人民医院精神卫生中心

王高华，E-Mail:wgh6402@163.com

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