全髋关节置换术局部应用氨甲环酸有效性及安全性Meta分析

张 庆，卢晓栋，富学禹，贾 健

全髋关节置换术局部应用氨甲环酸有效性及安全性Meta分析

张 庆1，2，卢晓栋2，富学禹2，贾 健3

目的：评价全髋关节置换术（THA）中关节腔注射氨甲环酸的有效性和安全性。方法：计算机检索Medline(1966年1月—2016年3月)、Embase(1980年1月—2016年3月)、Pubmed(1980年1月—2016年3月)、中国生物医学文献数据库(1966年1月—2016年3月)、维普中国科技期刊数据库(1978年1月—2016年3月)关于THA置换关节腔注射氨甲环酸的临床对照研究，同时检索所有纳入文献的参考文献补充资料，采用Revman5.1软件进行统计分析术后血红素下降值、总失血量、住院天数、围手术期引流量采用均数差评价；输血率、感染率及血栓栓塞事件发生率采用优势比评价。结果：共10篇文献符合纳入标准，试验组与对照组间术后血红素下降值[MD=-0.86,95%CI：-1.32,-0.39,P=0.0003]，总失血量[MD=-303.12,95%CI(-412.44, 193.80)，P＜0.000 01]，输血率[MD=-0.16,95%CI(-0.24,0.08),P＜0.001]，均有差异；而住院天数、感染率、深静脉血栓形成及肺栓塞无显著统计学差异。结论：THA关节腔注射氨甲环酸，可降低术后失血量及输血率，同时不增加感染、血栓栓塞事件的风险。

氨甲环酸；局部注射；全髋关节置换术；Meta分析

全髋关节置换术（total hip arthroplasty,THA）是治疗晚期髋关节炎和髋部骨折的常见手术方式[1]，减少围手术期失血的方法有输注异体成分血、自体血回输、止血药物、低血压麻醉等[2]。氨甲环酸(tranexamic acid,TXA)是一种氨基酸衍生物，有抗纤维蛋白溶解的作用[3]。静脉使用TXA可以减少THA围手术期失血、降低输血率，但理论上静脉使用TXA会增加血栓事件的风险，而局部应用TXA可降低机体的药物吸收，直接作用于出血部位。本文检索国内外主要医学文献数据库，纳入THA局部应用TXA的临床对照研究进行有效性与安全性的Meta分析，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型为临床对照试验。（2）研究对象为首次行THA的患者（纳入研究患者的年龄、性别无统计学差异）。（3）干预措施为试验组局部应用TXA，对照组注射生理盐水。（4）结局指标为试验组与对照组术后血红蛋白下降值、术后引流量、总失血量、输血率、住院天数、感染率和血栓栓塞事件的发生情况。排除标准：（1）同一研究重复发表 。(2)文献质量较低或表述不清。(3)髋关节翻修手术。（4）非随机对照研究。(5)综述类文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索Medline(1966年1月—2016年3月)、Embase(1980年1月—2016年3月)、Pubmed(1980年1月—2016年3月)中国生物医学文献数据库(1966年1月—2016年3月)、维普中国科技期刊数据库(1978年1月—2016年3月)中关于人工THA术中局部应用TXA的随机对照研究，同时检索所有纳入文献的参考文献补充资料。英文检索词为“Tranexamic acid”、“total hip arthroplasty”、“topical injection”，中文检索词为关键词“氨甲环酸”、“全髋关节置换”、“局部”。

1.3 文献筛选与质量评价 文献检索由两位研究者分别独立完成，首先阅读文献摘要。若该文献为临床对照研究则阅读全文。文献纳入与否由两位评估者共同决定，若出现分歧有第3位评估者仲裁。随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)的质量评估参考改良Jadad量表，从以下4个方面进行评价：随机序列产生，分配隐匿，盲法，退出与失访。1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。当出现分歧时通过讨论解决。非随机对照试验(non-randomized controlled trials，non-RCTs)参考MINORS量表进行质量评价。

1.4 资料提取与统计学分析 两名评价员对纳入文献进行资料提取，如遇分歧通过讨论解决。内容包括研究对象年龄、性别比、文献类型、干预措施、结局指标。数据分析采用RevMan 5.1软件。对于计数资料，计算比值比（odds ratio,OR）和95%可信区间(confidence interval,CI)；若各研究间计量资料的统计采用同一量表时计算其均数差(mean difference,MD),否则计算标准化均数差值(standardized mean difference,SMD)和95%CI。资料数据提取后采用卡方检验评价各研究结果异质性。当P＜0.1，I2＞50%提示各研究间异质性较大，采用随机效应模型分析；反之则采用固定效应模型分析。当异质性较大时，进行亚组分析寻找异质性的来源。若异质性过大，则采用描述性分析。

2 结果

2.1 检索结果及文献治疗评估 共检索文献198篇，纳入 RCT研究4篇[4～7]，非RCT研究6篇[8～13]，其中英文文献8篇，中文文献2篇。共纳入2489位患者，均报道两组研究对象一般资料的基线差异无统计学意义，纳入文献一般资料及质量评价见表1。

表1 纳入文献的一般资料及质量评价

纳入的RCT研究均为高质量文献，但仍存在方法学缺欠。所有RCT研究陈述了随机分配，但仅有3篇表述了随访的方法。虽然所有RCT研究使用了双盲，但仅有一篇文献对评估者使用盲法。所有RCT研究失访率均低于5%。

纳入对象的术前诊断为股骨颈骨折或晚期髋关节炎，7篇文献指出手术由同一位医师完成。2篇文献报道使用水泥假体，1篇使用非水泥假体，其他文献未提及。2篇文献提及术后引流量，但未陈述引流管的使用情况。所有文献阐述了输血指征，主要基于术后血红蛋白水平以及贫血症状。预防性使用抗凝药物详见表1。

2.2 输血率 9篇文献对试验组与对照组术后输血率进行了分析。试验组145例，传统组139例。各研究间统计学异质性较小(χ2=9.15，I2=34%,P=0.17)，采用固定效应模型，两组的术后输血率差异无统计学意义[OR=0.40,95%CI(0.29,0.54),P＜0.000 01] (图1)。

图1 两组输血率的森林图

2.3 总失血量 5篇文献对术总输血量进行了分析。试验组145例，对照组139例。各研究间统计学异质性较小(χ2=12.96,I2=69%,P=0.01)，采用固定效应模型，两组的术后输血率差异无统计学意义[MD=-303.12，95%CI(-412.44,193.80)，P＜0.000 01](图2)。

2.4 血红蛋白下降值 4篇文献报道了术后血红蛋白下降情况。各研究间异质性较大(χ2=26.75,I2=89%,P＜0.000 01)，故采用随机效应模型。两组术后血红蛋白下降的差异有统计学意义[(MD=-0.86, 95%CI：-1.32 to-0.39,P=0.0003)](图3)。

图2 两组总血量的森林图

图3 两组术后血红蛋白下降值的森林图

2.5 其他 对其他结局指标进行Meta分析，试验组的引流量、红细胞压积下降值较对照组低。两组间伤口感染率、住院天数、输血人数、深静脉血栓（DVT）及肺栓塞（PE）的发生率等均无显著统计学差异。见表2。

表2 Meta分析结果

3 讨论

目前，国内外诸多文献报道了静脉使用TXA的高效止血功能，但尚无文献行荟萃分析来评价该药物局部应用的有效性及安全性。本Meta分析结果显示，局部应用TXA可降低血红蛋白下降值、输血率和总失血量，同时不增加感染及血栓栓塞事件的风险。此外，所有纳入研究均未发现其他与该药物相关的不良反应。4篇RCT研究和6篇非RCT研究符合本Meta分析的纳入排除标准，均为近两年发表，且为高质量，但仍存在方法学缺欠，且研究过程中未行意向性分析。因此，分析结果时应充分考虑到这一点。

THA以高龄患者居多，由于术中软组织的损伤、截骨及开放髓腔等操作，均导致较多的出血[13]，减少围手术期失血和降低输血率是当前的研究热点。据报道，65%以上的显性失血出现在THA后8 h以内[14]。Lin等[15]通过研究发现，关闭伤口前使用TXA，术后8 h内引流量显著下降，而8 h后组间引流量无显著差异。同时该研究指出，若早期引流量较大，可重复注射TXA。TXA是氨基酸合成衍生物，有抗纤维蛋白溶解的功效。通常TXA的抗纤溶效应能维持约 8 h。近期有文献指出，术前使用TXA也可获得良好的止血效果。本Meta分析结果显示，THA术后局部应用TXA可降低总失血量。

由于失血量较大，THA术后可能出现贫血并引起各系统并发症。尽管术中采取一些止血措施如电凝止血、微创切口，但仍可能出现贫血。而输血会引起诸多不良反应。本Meta分析结果显示，THA术后局部应用TXA可有效降低引流量、输血率。而不同研究间病例特点、给药剂量、引流管类型、抗凝方式不同以及拔管时间不尽相同，也可能会对结果造成一定影响。此外隐性失血量较难计算，所有纳入文献均未提及隐性失血。有文献报道，THA术后静脉使用氨甲环酸可有效较少隐性失血[16]，但局部应用是否可减少隐性失血功效有待进一步研究。

DVT是THA术后严重并发症，可引起PE甚至死亡[17]。理论上，氨甲环酸的抗纤溶效应会增加血栓事件的概率，故术后应常规给予抗凝药物。局部应用氨甲环酸可增加关节腔药物浓度并降低全身组织的吸收，增加止血效果并降低系统并发症。本Meta分析结果显示，局部应用氨甲环酸不增加血栓事件的风险。THA术后感染率不高，一旦出现，会给患者带来严重后果，可能会二次手术。本Meta分析结果显示，局部应用氨甲环酸不增加术后感染的风险。

抗纤溶药物已经问世近半个世纪，并广泛应用于临床，如开胸手术、矫形手术，它通过抑制纤溶酶原的活性来发挥止血功效。所有文献均报道，THA局部应用氨甲环酸，可获得良好止血效果和较低的输血率，但术前使用氨甲环酸的研究却鲜有报道。笔者猜测，不同时段使用氨甲环酸可以会获得不同的预期效果，今后有待研究。

本Meta分析仍存在一些局限性：（1）共纳入10篇文献，其中4篇RCT研究，RCT研究设计尚存方法学不足，且存在发表偏倚，一定程度上降低了本文证据等级。（2）部分文献纳入样本量较小，可能会对结果产生影响。（3）未对功能评分及生活质量评分进行Meta分析。尽管本Meta分析存在诸多不足，但本研究首次纳入评估局部应用氨甲环酸止血性与安全性的临床对照研究，为进一步探究该药物的最佳治疗剂量以及潜在的不良反应，需开展大样本、高质量、设计缜密的临床RCT研究。总之，局部应用氨甲环酸可降低THA术后失血、降低输血率，不增加感染、血栓栓塞事件的风险。

[1]Alshryda S,Sukeik M,Sarda P,et al.A systematic review and meta-analysis of the topical administration of tranexamic acid in total hip and knee replacement[J].Bone Joint J,2014,96-B(8)：1005-1015.

[2]Conteduca F,Massai F,Iorio R,et al.Blood loss in computer-assisted mobile bearing total knee arthroplasty.A comparison of computer-assisted surgery with a conventional technique[J].Int Orthop,2009,33(6)：1609-1613.

[3]马云青,张轶超,张洪.氨甲环酸在单侧全膝关节置换术中局部应用的止血效果分析[J].中华外科杂志.2013,51(1)：40-43.

[4]Martin JG,Cassatt KB,Kincaid-Cinnamon KA,et al.Topical administration of tranexamic acid in primary total hip and total knee arthroplasty[J].J Arthroplasty,2014,29(5)：889-894.

[5]Alshryda S,Mason J,Vaghela M,et al.Topical(intra-articular) tranexamic acid reduces blood loss and transfusion rates following total knee replacement：a randomized controlled trial(TRANX-K) [J].J Bone Joint Surg Am,2013,95(21)：1961-1968.

[6]Yue C,Kang P,Yang P,et al.Topical application of tranexamic acid in primary total hip arthroplasty：a randomized double-blind controlled trial[J].J Arthroplasty,2014 Dec,29(12)：2452-2456.

[7]Wei W,Wei B.Comparison of topical and intravenous tranexamic acid on blood loss and transfusion rates in total hip arthroplasty [J].J Arthroplasty,2014,29(11)：2113-2116.

[8]凡福成,桂斌捷.髋关节置换后氨甲环酸关节腔注射及间断夹管：出血量的变化[J].中国组织工程研究,2014，18(40)：6397-6402.

[9]Konig G,Hamlin BR,Waters JH.Topical tranexamic acid reduces blood loss and transfusion rates in total hip and total knee arthroplasty[J].J Arthroplasty,2013,28(9)：1473-1476.

[10]Wind TC,Barfield WR,Moskal JT.The effect of tranexamic acid on transfusion rate in primary total hip arthroplasty[J].J Arthroplasty,2014,29(2)：387-389.

[11]Chang C H,Chang Y,Chen D W,et al.Topical tranexamic acid reduces blood loss and transfusion rates associated with primary total hip arthroplasty[J].Clin Orthop Relat Res,2014,472(5)：1552-1557.

[12]Bagsby D T,Hur J.Effect of intra-articular injection of tranexamic acid on postoperative hemoglobin in total hip arthroplasty[J]. Orthopedics,2014,37(6)：e557-e562.

[13]丁敏,祁伟,刘方刚，等.氨甲环酸在人工全髋关节置换术中局部应用的疗效分析[J].医学研究生学报，2014,27,(8)：834-837.

[14]Wang HY,Kang PD,Yang J.(2013)Pilot study of tranexamic acid reducing blood loss in perioperative of revision total hip arthroplasty[J].Chin J Joint Surg,2013，7（2）：603-608.

[15]Lin PC,Hsu CH,Chen WS,et al(2011)Does tranexamic acid save blood in minimally invasive total knee arthroplasty[J]?Clin Orthop Relat Res,2011，469（7）：1995-2002.

[16]傅峥,张健,姚海，等.氨甲环酸对全髋关节置换术隐性失血的影响[J].中华创伤杂志,2013,29(6)：359-361.

[17]张敬东,孙蕊,华政哲.氨甲环酸对全髋关节置换围手术期失血量及安全性影响的对照研究[J].吉林医学,2014,35(16)：3457-3459.

（收稿：2016-06-26 修回：2016-11-12）

（责任编辑 韩 慧）

Efficiency and Safety of Intra-articular Injection of Tranexamic Acid in Total Hip Arthroplasty:A Me-ta Analysis

ZHANG Qing,LU Xiao-dong,FU Xue-yu,et al. Graduate School of Tianjin Medical University,Tianjin(300070),China

ObjectiveTo evaluate efficiency and safety of topical use of tranexamic acid in patients undergoing total hip arthroplasty(THA).MethodsPotential articles were identified from Medline(1966.1—2016.3),Embase(1980.1-2016.3),Pubmed(1980.1-2016.3),CBMdisc(1966.1-2016.3)and VIP(1978.1-2016.3). Other internet databases were also searched to find trials according to the Cochrane Collaboration guidelines. Supplement literatures were also selected from the reference list of the included studies.High quality randomized controlled trials(RCTs)and non-RCTs were selected.The software RevMan 5.1 was used for the meta-analysis.Mean difference(MD)was used to assess the postoperative hemoglobin decline,total blood loss,length of stay and volume of drainage．Odds ratio(OR)was used to evaluate the transfusion rate,risk of infectious and thromboembolism event.ResultsFive RCTs and five non-RCT met the inclusion criteria.There were significant differences in hemoglobin decline[(MD=-0.86,95%CI：-1.32,-0.39,P=0.0003)],transfusion requirements [MD=-0.16,95%CI(-0.24,0.08),P＜0.001]and total blood loss[MD=-303.12,95%CI(-412.44,193.80)，P＜0.00001]between TXA group and control group.There were no significant differences in length of stay,incidence of wound infection,deep vein thrombosis(DVT)and pulmonary embolism(PE)between treatment and control groups.ConclusionThe present meta-analysis indicated that tranexamic acid could reduce hemoglobin decline,volume of drainage,total blood loss and transfusion requirements after TKA and was not related to the adverse reactions or complications such as wound infection,DVT and PE.

Tranexamic Acid;articular;total hip arthroplasty;meta-analysis

R687.4

A

1007-6948(2017)01-0021-05

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.01.006

1.天津医科大学研究生院（天津 300070）

2.天津市职业病防治院骨科（天津 300020）

3.天津市天津医院创伤骨科（天津 300380）

贾健，E-mail：2402779459@qq.com