他克莫司有效治疗儿童激素耐药型C1q肾病1例报道*

邵鸿家,葛 伟,许瑞英

(山东大学齐鲁医院小儿内科，济南 250012)

他克莫司有效治疗儿童激素耐药型C1q肾病1例报道*

邵鸿家,葛 伟△,许瑞英

(山东大学齐鲁医院小儿内科，济南 250012)

C1q肾病(C1qN)定义为患者系膜区以C1q为主的免疫复合物沉积，并且无系统性红斑狼疮(SLE)的证据。C1qN可能不是一个单一的诊断，而是一些疾病谱的组合[1]。大多数的C1qN患儿多表现为激素依赖型或者是激素耐药型肾病综合征，以及对免疫抑制剂治疗反应不佳。

他克莫司(TAC)又称FK506，它是一种新型的钙调磷酸酶抑制剂，具有强大的免疫抑制作用，可应用于器官移植领域。现在它已经用于越来越多的其他领域，如结缔组织病、自身免疫性疾病和难治性慢性肾脏疾病。但是他克莫司治疗难治性慢性肾脏疾病在儿童尚无太多的临床经验。在本文中，笔者将报道他克莫司有效治疗1例激素耐药型C1qN的患儿。

1 临床资料

患儿，男，6岁3个月，体质量25 kg，2周前因眼睑和下肢轻度水肿入院，实验室检查显示大量蛋白尿(尿常规：尿蛋白3+、24 h尿蛋白定量3.12 g)，同样具有明显的低蛋白血症(清蛋白19.5 g/L)和高脂血症(CHO 8.13 mmol/L、 TG 1.92 mmol/L、HDL-C 2.08 mmol/L、LDL-C 4.97 mmol/L)。患儿肾功能正常(BUN 3.58 mmol/L、SCr 32 μmol/L)，诊为肾病综合征，给予口服泼尼松15 mg 3次/d，患儿表现为对泼尼松治疗反应差，尿蛋白在4周后仍为2+。遂给予泼尼松减量为30 mg 1次/d，同时加用霉酚酸酯0.25 g 2次/天。蛋白尿在1月后仍未转阴，尿蛋白1+。随后给予患儿泼尼松20 mg 1次/天、霉酚酸酯0.25 g 2次/天、来氟米特10 mg 1次/天联合治疗。但是患儿对这种联合治疗的反应仍然不佳，联合治疗1个月后患儿尿蛋白仍为1+。患儿表现为明显的激素耐药性及对免疫抑制剂治疗反应差。为了寻求进一步治疗的方法，患儿进行了经皮肾活检。免疫荧光显示C1q(+++)呈颗粒状分布于系膜基质，同时IgA、IgG、C3、IgM阴性。肾活检显示轻度肾小球系膜细胞增生，无局灶性节段性肾小球硬化。随后给予患儿泼尼松10 mg 1次/天和他克莫司1 mg 2次/天，停用霉酚酸酯、来氟米特。患儿用他克莫司治疗疗效显著，但有明显肾脏损伤的不良反应。他克莫司的剂量通过监测他克莫司血药浓度进行调整，随访3个月，患儿口服他克莫司0.25 mg 2次/天，尿蛋白持续转阴，无明显肾脏损伤的不良反应，见表1。

表1 他克莫司治疗激素耐药的C1qN

BUN：血尿素氮，正常范围2.30～7.80 mmol/L；SCr：血肌酐，正常范围15～42 μmol/L。

2 讨 论

自1985年以来，Jenette 和 Hipp第一次报道了C1qN，它是否是一个独立的疾病一直是一个有争议的话题。有大量关于C1qN不同的发病率、临床症状、病理、治疗、转归和预后的报道。在关于C1qN的发病率的研究中，似乎是儿童比成人更高。Hisano 等[2]报道在16 860例肾病患者(1～67岁)中C1qN占61例(0.4%)。 Vizjak等[3]在82例患者(28例儿童和54例成人)中发现1.9%的C1qN发病率，而在28例儿童中发病率为9.2%[4]。C1qN可以表现为无症状性蛋白尿、非肾病性蛋白尿、肾病综合征和急性肾衰竭[5]。C1qN活检光镜检查表现为局灶性节段性肾小球硬化、系膜增生性肾小球肾炎、微小病变肾病或者是膜性肾病[6]。大多数C1qN肾活检表现为局灶性节段性肾小球硬化和微小病变肾病。Hisano等[2]报道C1qN预后良好主要是因为其研究病例中有大量的病理类型为微小病变肾病。但是Malleshappa等[4]持不同观点，大多数C1qN患儿主要表现为激素耐药型肾病综合征，对免疫抑制剂效果差，最终导致肾衰竭[4]。 在本病例中，患儿的肾活检显示为局灶性节段性肾小球硬化，C1qN表现为典型的激素耐药型肾病，对环磷酰胺、霉酶酸脂、来氟米特无反应。

许多研究报道显示他克莫司能够抑制IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ[6]、TNF-α、IL-1β[7]和 IL-6[8]的产生。Heidt 等[9]报道他克莫司能够通过影响T细胞递呈从而间接影响B细胞介导的抗体反应[10]。 他克莫司的治疗作用就是基于其对T、B细胞的抑制作用。在肾脏病领域，他克莫司主要用于治疗难治性肾病，包括特发性肾病综合征和继发性肾病综合征，比如狼疮性肾炎、紫癜性肾炎。许多报道证实了他克莫司对成人慢性肾脏疾病的疗效，但很少有关于儿童的报道。Bock 等[10]近期报道他克莫司能够有效地治疗儿童激素耐药型肾病综合征。笔者发现本例C1qN患儿表现为激素耐药型肾病综合征，对环磷酰胺、霉酶酸脂、来氟米特治疗反应差，应用他克莫司治疗后得到了长时间的完全缓解。他克莫司有许多不良反应比如高血压、肾功能异常和神经系统紊乱。对于此患儿，他克莫司最明显的不良反应是肾脏损害，表现为BUN和SCr升高。临床研究支持在钙调神经磷酸酶抑制剂中他克莫司的肾毒性要低于环孢素A[11]。他克莫司治疗的关键点在于疗效与毒性之间的平衡。他克莫司的常规起始量是0.1 mg·kg-1·d-1，但是这个起始量可能相对较高。Miyasaka 等[12]报道他克莫司的剂量为3 mg/d 时，对于治疗来说是安全且有效的。本病例中显示他克莫司剂量为 0.1 mg·kg-1·d-1时治疗作用明显，同样有明显肾脏损害的不良反应。以此为基础监测他克莫司血药浓度，他克莫司的剂量逐渐减少。他克莫司在0.02 mg·kg-1·d-1时能够保证疗效且使不良反应达到最小化。

[1]Mii A,Shimizu A,Masuda Y,et al.Current status and issues of C1q nephropathy[J].Clin Exp Nephrol,2009,13(4):263-274.

[2]Hisano S,Fukuma Y,Segawa Y,et al.Clinicopathologic correlation and outcome of C1q nephropathy[J].Clin J Am Soc Nephrol,2008,3(6):1637-1643.

[3]Vizjak A,Ferluga D,Rozic M,et al.Pathology,clinical presentations,and outcomes of C1q nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(11):2237-2244.

[4]Malleshappa P,Ranganath R,Chaudhari AP,et al.C1q nephropathy presenting as acute renal failure[J].Saudi J Kidney Dis Transpl,2011,22(2):324-326.

[5]Deurwaarder ES,Steenbergen EJ,Hoogeveen EK,et al.Membranous nephropathy with predominance of C1q:another variant of C1q nephropathy?[J].Clin Nephrol,2012,77(6):501-504.

[6]Sakuma S,Higashi Y,Sato N,et al.Tacrolimus suppressed the production of cytokines involved in atopic dermatitis by direct stimulation of human PBMC system.(Comparison with steroids)[J].Int Immunopharmacol,2001,1(6):1219-1226.

[7]Sakuma S,Kato Y,Nishigaki F,et al.FK506 potently inhibits T cell activation induced TNF-alpha and IL-1beta production in vitro by human peripheral blood mononuclear cells[J].Br J Pharmacol,2000,130(7):1655-1663.

[8]Sakuma S,Kato Y,Nishigaki F,et al.Effects of FK506 and other immunosuppressive anti-rheumatic agents on T cell activation mediated IL-6 and IgM production in vitro[J].Int Immunopharmacol,2001,1(4):749-757.

[9]Heidt S,Roelen DL,Eijsink C,et al.Calcineurin inhibitors affect B cell antibody responses indirectly by interfering with T cell help[J].Clin Exp Immunol,2010,159(2):199-207.

[10]Bock ME,Cohn RA,Ali FN.Treatment of childhood nephrotic syndrome with long-term,low-dose tacrolimus[J].Clin Nephrol,2013,79(6):432-438.

[11]Ekberg H,Tedesco-Silva H,Demirbas A,et al.Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation[J].N Engl J Med,2007,357(25):2562-2575.

[12]Miyasaka N,Kawai S,Hashimoto H.Efficacy and safety of tacrolimus for lupus nephritis:a placebo-controlled double-blind multicenter study[J].Mod Rheumatol,2009,19(6):606-615.

�篇及病例报道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.05.050

山东省自然科学基金资助项目(ZR2013HQ059)。 作者简介：邵鸿家(1986-)，住院医师，硕士，主要从事儿童血液与肿瘤的研究。△

，E-mail:jngw1982@126.com。

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2016-11-15)