类风湿关节炎发病期间血管内皮生长因子与白介素的作用研究进展

黄佩琼+李龙

【摘要】 血管内皮生长因子（VEGF）为一种高度保守的同源二聚体糖蛋白，与类风湿关节炎的发病机制和病理改变有密切关系。白介素-6（IL-6）是一种多功能的细胞因子，在类风湿关节炎发病时由浸润的细胞和滑膜细胞一起释放，并作用于滑膜内的其他细胞，形成关节滑膜及其他关节结构的持续炎症。本文简要综述了近年来关于类风湿关节炎发病期间VEGF与IL-6作用的研究进展。

【关键词】 VEGF； IL-6； 类风湿关节炎

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.33.084 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）33-0156-02

类风湿关节炎作为一种系统性自身免疫常见疾病，是一种慢性、全身性的炎性疾病。该病多发于寒带、温带地域。具不完全统计显示我国类风湿关节炎发病概率为0.32%左右[1]。类风湿性关节炎易侵害多个关节，造成患者手足小关节变形，发病多具有对称性，严重时患者关节周围软骨、骨组织等均受到侵蚀、破坏，最后导致关节部位畸形、功能消失，甚至出现不同程度的残疾。近年来，生物学和病理学研究显示，类风湿关节炎患者血清及关节滑膜组织中存在多种免疫异常情况，并出现自身抗体、关节滑膜的慢性炎症、滑膜细胞类肿瘤样增生及细胞浸润等。其中滑膜细胞和淋巴细胞会产生大量的细胞因子，主要包括IL-6，其可诱导关节滑膜细胞分泌出一种高度保守的同源二聚体糖蛋白-血管内皮生长因子（VEGF），帮助提升关节处血管通透性，促进炎性细胞渗出，加快炎症反应，二者相互影响可促进类风湿关节炎的发生及发展。现对类风湿关节炎发病期间IL-6细胞因子及VEGF的作用进行综述。

1 类风湿关节炎发病机制

现代医学界对类风湿关节炎发病机制尚无定论，尽管科学人员对MHC-Ⅱ抗原、各种炎症介质及细胞因子在类风湿关节炎发病期间的作用进行了深度研究，但均无法给出准确答案。目前可概述为三大类，包括免疫紊乱、遗传易感性及环境因素。其中免疫紊乱被认为是类风湿关节炎最主要的发病机制，并认为活性CD4+T细胞和MHC-Ⅱ阳性的抗原递呈细胞（APC）浸润关节滑膜是类风湿关节炎發病机制的主要特点[2]。此外，关节滑膜组织也可通过某种原因产生内源性物质作用于APC激活CD4+T细胞，引起免疫应答异常，从而引发相应的关节炎症状。在类风湿关节炎发病过程中T细胞库中的T细胞克隆受不同程度抗原刺激出现增殖，此外滑膜细胞中巨噬细胞同样出现活化增殖反应，导致细胞因子增多，如IL-6、IL-1、IL-8等[3]。这些细胞因子会造成关节滑膜处于一种慢性炎症状态，如细胞因子进一步破坏，会引发关节畸形、全身低热、乏力等症状。

2 IL-6生物学特性及其与类风湿关节炎的关系

2.1 生物学特性

作为细胞因子家庭成员中的重要组成部分，IL-6在1980年由Weissenbach等从成纤维细胞中分离出来，随后被陆续研究发现，它是一种多功能细胞，该细胞因子由人成纤维细胞、单核细胞、多能造血干细胞、肝细胞、血管内皮细胞及多种肿瘤细胞合成[4]，可诱导刺激T细胞活化，促进骨髓多能干细胞，加快造血干细胞增殖，诱导肝细胞合成出急性期蛋白等多种生物学活性作用[4-5]。

2.2 与类风湿关节炎的关系

在内毒素、病毒感染等外来刺激下活化的B细胞、T细胞、单核-巨噬细胞等可以分泌大量的IL-6细胞因子，在此过程中核转录因子κB会起较为重要的作用[6-7]。在早期类风湿关节炎患者未出现明显的临床症状时，核转录因子κB被激活后出现在关节滑膜及炎性滑膜血管周围，帮助IL-6、TNF-α等因子转录，并对炎症因子引发的炎症反应起到正反馈作用[8]。细胞因子中IL-1、TNF-α可诱导IL-6的合成和分泌，且IL-6细胞因子在类风湿关节炎中的致病作用与其他两种因子较为不同，它无法直接刺激关节软骨细胞和滑膜细胞合成，只是增加这两种细胞因子的生物效应，并诱导其发生炎症反应[9]。此外，IL-6活化B细胞后可促进该细胞产生大量的免疫球蛋白，如IgG、IgM及类风湿因子，并将其沉积在关节囊滑膜中加重关节的破坏。

3 VEGF生物学特性及其与类风湿关节炎的关系

3.1 生物学特性

VEGF作为一种高度保守的同源二聚体糖蛋白，是血管新生过程中的核心因子。VEGF是由mRNA剪切产生，因剪切方式不同会出现至少5种蛋白形成，如VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF185、VEGF206等。VEGF组织内可同时存在血管内皮细胞生长因子与抗血管内皮细胞生长因子，并且两者可相对保持平衡[10]。VEGF因子可帮助血管进行调节，如该因子结合到达一定数量后会产生调节血管和生成淋巴管的作用。相关研究证明，VEGF因子在成人和动物中一般处于较低水平，而一旦出现缺血、缺氧等情况，会在mRNA水平和蛋白水平中出现过量反应[11]。

3.2 与类风湿关节炎的关系

VEGF蛋白在关节滑膜存在高表达表现，且与类风湿关节炎滑膜组织中的血管具有密切关系[12]。有研究显示，类风湿关节炎患者的滑膜组织中滑膜衬里层细胞和下层巨噬细胞及成纤维细胞均可分泌VEGF。其中VEGF121、VEGF145、VEGF165使血管内皮细胞生长因子作用于血管内皮细胞并使其增殖，如使用抑制血管生成药物则可对形成和维持类风湿关节炎血管进行破坏，从而缓解病情[13-15]。健康人群关节滑膜组织中血管的新生会平衡关节的稳定和连贯性，并对关节功能起到至关重要的作用。但在外来刺激下，如病毒等会活化VEGF造成其水平过量，从而打破原有的血管平衡系统，导致滑膜组织中血管过度增生，引发类风湿关节炎。相关研究发现，VEGF含量在活动期类风湿关节炎中要高于稳定期，且与患者疾病的严重程度和并发症具有密切关系。因此，在治疗类风湿关节炎患者时，给予抑制VEGF表达的药物可阻断下游信号的转导，从而成为治疗该疾病潜在的靶点[16-18]。

4 IL-6与VEGF在类风湿关节炎中的关联作用

类风湿关节炎发病机制会引发机体内复杂的细胞免疫反应，并在关节滑膜中产生浸润。这些浸润细胞和滑膜细胞可释放多种促炎症介质，如IL-6，作用在滑膜内造成关节结构持续的慢性炎症反应。而VEGF则在致病机制中与细胞因子形成网络作用，促进炎症反应[19-21]。在类风湿关节炎滑膜组织改变中，IL-6主要在炎症期起作用，随着关节囊滑膜周围出现血管翳后就以VEGF为主导进行炎症反应，两种因子在类风湿关节炎发生发展中呈级联关系。此外，IL-6可增加巨噬细胞和滑膜细胞分泌VEGF，从而刺激血管内皮细胞，激活细胞连接介导巨噬细胞，最后形成一个复杂的炎症网络，加重关节软骨和骨质的损伤，最终导致患者出现关节畸形症状。

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