玻璃体腔内注射康柏西普治疗继发性黄斑水肿疗效观察

周美兰　韩永钊　杨瑛　栗慧娜

【摘要】 目的：观察康柏西普玻璃体腔注射治疗继发性黄斑水肿有效性和安全性。方法：对继发于糖尿病视网膜病变及视网膜静脉阻塞的黄斑水肿患者35眼，予以玻璃体腔内注射康柏西普（0.5 mg，0.05 mL）进行治疗，随访1～3个月，观察治疗前及治疗后1 d，1周，1、2、3个月患者最佳矫正视力，黄斑区中心厚度及眼压的变化。结果：患者最佳矫正视力在玻璃体腔注药后1周，1、2、3个月均较治疗前明显提高，比较差异均有统计学意义（P<0.001）；黄斑区中心厚度在治疗后1周，1、2、3个月较治疗前明显降低，比较差异均有统计学意义（P<0.001）；眼压在注药后1 d，1周，1、2、3个月均无明显升高，比较差异均无统计学意义（P>0.005）。结论：玻璃体腔内注射康博西普是目前治疗继发性黄斑水肿的有效而且安全的治疗手段，但部分患者黄斑水肿复发，需再次给药。

【关键词】 康柏西普； 玻璃体腔注射； 黄斑水肿

Observation the Intravitreal Injection of Conbercept Treatment of Secondary Macular Edema/ZHOU Mei-lan，HAN Yong-zhao，YANG Ying，et al. //Medical Innovation of China，2016，13（31）：134-137

【Abstract】 Objective：To observe the efficacy and safety of Conbercept intravitreal injection treatment of secondary macular edema.Method：35 patients with macular edema secondary to diabetic retinopathy and retinal vein occlusion were involved.These patients received intravitreal injection of Conbercept （0.5 mg，0.05 mL），followed up for 1 to 3 months. Before treatment and after 1 day，1 week，1 month，2 months，3 months，the best corrected visual acuity，macular central thickness and intraocular pressure changes of all patients were observed.Result：The best corrected visual acuity of the patients were significantly improved with the vitreous cavity injection after 1 week，1 month，2 months and 3 months，the difference was statistically significant（P<0.001）.The central thickness of the macular area was significantly lower after treatment 1 week，1 month，2 months and 3 months than before treatment，the difference was statistically significant（P<0.001）.The intraocular pressure was not significant increased after treatment 1 week，1 month，2 months and 3 months，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Couclusion：Conbercept is an effective and safe therapy for the treatment of secondary macular edema， but some patients have relapse of macular edema and need to be treated again.

【Key words】 Conbercept； Vitreous cavity injection； Macular edema

First-authors address：Jiangning Hospital of Nanjing，Nanjing 211100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.31.039

黃斑水肿是多种眼底病的常见体征，是引起中心视力下降的主要原因之一，以往治疗黄斑水肿主要是以激素和激光治疗为主，但仍有相当数量的患者疗效欠佳和复发，而且激素还有一定的副作用，为了进一步探索黄斑水肿的有效治疗方法，本研究观察了玻璃体腔内注射康柏西普治疗黄斑水肿，有一定的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年3月-2015年8月于本院诊断为糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的35眼患者，其中男20例20眼，女15例15眼，年龄42～70岁，平均60.2岁。纳入标准：（1）术前均进行了详细检查：裂隙灯检查及眼压检查均正常；（2）发病时间均在3个月内，未进行过视网膜激光光凝治疗和玻璃体腔注药治疗；（3）FFA检查表现为静脉期黄斑区毛细血管渗漏，晚期可见强荧光积存，呈放射状排列的花瓣状强荧光；（4）OCT检查表现为黄斑区不同程度的水肿；（5）血压≤150/90 mm Hg，血糖≤8 mmol/L。该研究经医院伦理学委员会批准，患者知情同意，并签手术同意书。

1.2 方法 患者35眼分别接受玻璃体腔注射康柏西普（0.5 mg，0.05 mL）治疗，治疗前患者及家属均被告之治疗的目的与治疗后可能发生的并发症如眼压升高、白内障进展、眼内炎症及视网膜脱离等，并签订治疗同意书后方可进行康柏西普玻璃体腔内注射治疗。注射治疗在手术室进行，在玻璃内注射前7 d，35眼分别于抗生素滴眼液点眼，4次/d，冲洗泪道：通畅。治疗时在表面麻醉下进行，表面麻醉使用倍诺喜滴眼液，1次/滴，5 min/次，点3次。严格消毒铺巾，开睑器开睑，冲洗结膜囊，角膜缘后4～5 mm处穿刺进针，在瞳孔区可见针尖，注射康柏西普（康弘公司生产，规格为2 mg/0.2 mL）0.05 mL，棉签按压进针处1 min，无活动性出血，结膜囊涂典必舒眼膏包眼。次日复查，检查视力、裂隙灯、眼底、眼压、OCT及全身情况等。随访按术后1 d，1周，1、2、3个月进行，所有病例均记录术前及术后视力、裂隙灯检查、眼底检查、眼压检查及OCT检查等结果。

1.3 视力变化判定标准 采用国际标准视力表0.1及其以上者以视力提高或减退两行或两行以上者为视力提高或下降，0.1以下者以视力每增减0.02为视力提高或下降，否则为无变化。

1.4 疗效判定标准 由FFA及OCT结果作判定，FFA显示黄斑区毛细血管荧光渗漏，减轻为有效；OCT显示黄斑中心凹厚度降低，视网膜厚度减小为有效，否则为无效。

1.5 统计学处理 使用SPSS 10.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

（1）患者治疗后1 d最佳矫正视力与治疗前比较，差异无统计意义（P>0.05）；治疗后1周，1、2、3个月最佳矫正视力与治疗前比较均明显提高，差异均有统计学意义（P<0.001）。说明患者自觉治疗后1周视力开始改善，1个月时明显好转，之后变化不显著。（2）治疗后1 d黄斑中心凹视网膜厚度与治疗前比较，差异无统计意义（P>0.05）；治疗后1周，1、2、3个月黄斑中心凹视网膜厚度与治疗前比较均明显降低，差异均有统计学意义（P<0.001）。（3）治疗后1 d，1周，1、2、3个月眼压一直未出现明显升高情况，眼压一直在正常范围之内，与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。（4）3个月后复查FFA，均有明显效果，FFA显示黄斑区及相关血管的荧光素渗漏明显减少，增生性改变减轻。

3 讨论

黄斑水肿并非是一种独立的眼病，多继发于以下眼病：视网膜血管病、炎症、内眼手术后、原发性视网膜色素变性等，其中又以视网膜血管病中的视网膜静脉阻塞（RVO）、糖尿病性视网膜病变（DR）为多见[1]。严重和长期的黄斑水肿会造成永久性的视力损害，RVO的主要并发症为DME，是引起患者视力下降的主要原因[2]。糖尿病性黄斑水肿是糖尿病患者视力损害的重要原因，在增生期DR患者中发生率高达70%以上[3]。DME主要根据病因不同采用不同的治疗，其中视网膜血管病所致的DME一般采用黄斑格栅样激光光凝治疗，能够有效减轻黄斑水肿程度，但对提高患者视力有限[4]。在过去一段时间内，玻璃体腔内注射TA被广泛应用，以控制视网膜病变、葡萄膜和视神经的炎症，抑制各种新生血管的形成，并治疗各种病变导致的黄斑水肿。玻璃体腔注药避开了血-眼屏障，药物可以直接作用于病变处，从而减少了全身应用糖皮质激素引起的副作用。很多学者认为，玻璃体腔内注射TA对继发性黄斑水肿的治疗有很好的效果，而且能够提高患者最佳矫正视力[5-8]。TA是一种糖皮质激素，它主要通过抑制花生四烯酸途径减少前列腺素的释放并且可以下调血管内皮生长因子（VEGF）的表达，因而可以稳定血视网膜屏障，成为治疗黄斑水肿的可选择性药物之一。然而玻璃体腔注射TA会引起注射眼眼压升高，诱发或加重白内障形成及增加眼内感染的风险，且治疗脉络膜新生血管疗效并不确切[9]。

近年来，VEGF在新生血管形成过程中的作用引起了极大的关注，VEGF能够促进新生血管的形成并增加血管的通透性，引起出血及渗出，造成黄斑水肿，从而影响视力。因此抗VEGF药能够降低VEGF的表达，抑制眼部新生血管的形成，降低血管通透性，减少视网膜血管渗漏，使黄斑水肿减轻，提高视力，从而达到治疗黄斑水肿的目的。随着VEGF是新生血管形成的重要启动因子这一理论的出现，抗VEGF药物便应运而生，为治疗新生血管眼病开辟了新的方向。

目前，国内外开展了大量关于玻璃体腔注射抗VEGF药治疗糖尿病性视网膜病变、RVO等视网膜血管性疾病继发黄斑水肿的临床研究，研究表明玻璃体腔注射抗VEGF药能有效减轻黄斑水肿，并能提高患眼的最佳矫正视力，而且全身及眼部不良反应极少[10-15]。康柏西普（Conbercept）是我国最新自主研发的一种VEGF受体与IgG-Fc融合蛋白，它通过阻断由VEGF介导的信号传递，抑制病变新生血管的生长，从而治疗多种眼底新生血管性疾病[16]。一期和二期临床试验已经证实康柏西普能有效提高视力、降低视网膜中央厚度、减少CNV的面积[17-19]。

在本研究中，笔者观察玻璃体腔内注射康柏西普治疗继发性黄斑水肿的疗效，并对其治疗前后进行比较。观察结果显示，在治疗后1周，1、2、3个月后最佳矫正视力较治疗前均有明显提高，其结果与有关研究相似，差异有统计学意义（P<0.05）。康柏西普在前3个月内视力逐渐提高，3个月后部分视力有所回退，但仍较治疗前效果好，康柏西普提高视力的空间大，和其他抗VEGF药物比较，康柏西普具有更好的分子生物学基础，所以具有多靶点、亲和力强，作用时间长等特点，在二期试验中证实了康柏西普早期的有效性，其效果至少维持12个月[10]。在治疗后各时间段黄斑中心厚度（CMT）均较治疗前明显降低，1个月时CMT明显下降，后下降减少，到治疗后3个月时CMT变化不明显。在治疗的安全性方面，玻璃体腔内注射康柏西普后1 d，1周，1、2、3个月眼压均无明显升高，未出现全身不良反应及眼内感染、白内障等严重眼部不良反应。因此，笔者认为玻璃体腔内注射康柏西普是一种安全可靠的治疗手段。但是抗VEGF药在玻璃体腔的作用时间相对较短，通过笔者对接受玻璃体腔注射康柏西普的黄斑水肿患者3个月的随访观察，发现有些患者在注药后1～3个月出现最佳矫正視力下降及黄斑水肿复发或加重现象，这时需要再次给药。许多作者研究表明，认为继发性黄斑水肿的患者，在前3个月连续每月玻璃体腔注药1次，定期复查，如果发现视力下降及黄斑水肿复发或加重则需要再次注药，维持治疗2年，大部分患者黄斑水肿能够完全消退，且1年内不需要再次玻璃体腔内给药[20]。当然也有部分患者需要长期间断给药，以维持有效视力。

玻璃体腔内注药为眼内操作，主要并发症有眼压升高、注射部位出血、结膜充血等，感染是最大的威胁，本组患者均采用内眼手术术前同意标准，治疗中严格无菌操作，无1例感染发生。

本研究结果表明，玻璃体腔注射康柏西普，安全性高，且效果明显，为继发性黄斑水肿的治疗提供了一种新的途径。目前在国内，玻璃体腔内注射康柏西普用于治疗视网膜血管性疾病的时间尚短，治疗经验有待总结。由于玻璃体腔注射的抗VEGF药物剂量明显少于全身的用量，药物的全身不良反应很少，且康柏西普术后眼压升高情况少，比国外的抗VEGF药物价格偏低，更适合普通老百姓使用，为患者节省了一些费用，因此玻璃体腔内注射康柏西普，不仅疗效肯定，且副作用少，价格合理，适合更多的患者使用。

参考文献

[1]赵堪兴，杨培增主编.眼科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：222.

[2]张惠蓉，夏英杰.视网膜静脉阻塞患者视力预后相关因素分析[J].中华眼科杂志，2002，38（2）：98-102.

[3] Ciardella A P，Klancnik J.Intravitreal triamcinolone for the treatment of refractory diahetic macnlar edema with hard exudates：an optical coherence to mography study[J].Br J Ophthalmol，2004，88（9）：1131-1136.

[4] Parodi M B，Saviano S，Ravalico G.Gvid laser treatment in macular branch retinal vein occlusion[J].Greases Arch Clin Exp Ophthalmol，1999，237（12）：1024-1027.

[5]刘谊，严密.曲安奈德玻璃体腔注射的临床应用[J].中华眼底病杂志，2003，19（4）：920-927.

[6]毕苗苗，洪森，周鸿雁，等.曲安奈德玻璃体腔注射联合视网膜光凝治疗老年糖尿病黄斑水肿的疗效[J].中国老年学杂志，2013，33（6）：1377-1379.

[7]杨旸，祁勇军，邓建华，等.曲安奈德治疗视网膜静脉阻塞黄斑水肿的疗效[J].广东医学，2013，34（15）：2407-2409.

[8]朱丽丽，翟丕力，马筱敏，等.曲安奈德玻璃体腔内注射治疗黄斑水肿[J].中华眼外伤职业眼病杂志，2012，34（5）：398-399.

[9] Gillies M C，Simpson J M，Billson F A，et al.Safety of an intravitreal injection of triamcinolone：results from a randomized clinical trial[J].Arch Ophthalmol，2004，122（3）：336-340.

[10] Li X，Xu G，Wang Y，et al.Safety and efficacy of conbercept in neovascular age-related macular degeneration：results from a 12-month randomized phase 2 study：AURORA study[J].Ophthalmology，2014，121（9）：1740-1747.

[11] Campochiaro P A，Sophie R，Pearlman J，et al.Long-termoutcomes in patients with retinal vetinal vein occlusion treated with ranibizumab：the RETAIN study[J].Ophthalmology，2014，121（1）：209-219.

[12] Brown D M，Heier J S，Clark W L，et al.Intravitreal aflibercept injection for macular edema secondary to central retinal vein occlusion：1-year results from the phase 3 COPERNICUS study[J].Am J Ophthalmol，2013，155（3）：429-437.

[13] Ogura Y，Roider J，Korobelnik J F，et al.Intravitreal aflibercept for macular edema secondary to central retinal vein occlusion：18-month results of the phase 3 GALILEO study[J].Am J Ophthalmol，2014，158（5）：1032-1038.

[14] Thach A B，Yau L，Hoang C，et al.Time to clinically significant visual acuity gains after ranibizumab treatment for retinal vein occlusion：BRAVO and CRUISE trials[J].Ophthalmology，2014，121（5）：1059-1066.

[15] Campochiaro P A.Anti-vascular endothelial growth factor treatment for retinal vein occlusion[J].Ophthalmologica，2012，227（Suppl 1）：30-35.

[16] Brown D M，Campochiaro P A，Singh R P，et al.Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion：six-month primary end point results of a phase Ⅲ study[J].Ophthalmology，2010，117（6）：1124-1133.

[17] Zhang M，Zhang J，Yan M，et al.A phase 1 study of KH902，a vascular endothelial growth factor receptor decoy，for exudative agerelated macular degeneration[J].Ophthalmology，2011，118（4）：672-678.

[18]李鸿.康博西普联合激光治疗黄斑水肿80例[J].陕西医学杂志，2015，44（10）：1428-1429.

[19]丁国鹏，丁国龙，雷殊，等.康博西普联合577 nm微脉冲激光治疗糖尿病性黄斑水肿临床观察[J].国际眼科杂志，2015，15（11）：1942-1944.

[20] Channa R，Smith M，Campochiaro P A.Treatment of macular edema due to retinal vein occlusions[J].Clin Ophthalmol，2011，5（1）：705-713.

（收稿日期：2016-06-14） （本文編辑：周亚杰）