牙龈卟啉单胞菌第Ⅸ型分泌系统的研究进展

张尽美 赵蕾 吴亚菲

牙龈卟啉单胞菌第Ⅸ型分泌系统的研究进展

张尽美 赵蕾 吴亚菲

口腔疾病研究国家重点实验室，国家口腔疾病临床医学研究中心，四川大学华西口腔医院牙周病科，成都 610041

牙龈卟啉单胞菌第Ⅸ型分泌系统（T9SS）是新近发现的一种新型蛋白分泌系统，又被称为Por分泌系统（PorSS）。与以往发现的8个蛋白分泌系统不同，T9SS系统是一个仅存在于拟杆菌中的多蛋白复合体，其分泌的蛋白质N端均具有Sec依赖的Ⅰ型信号肽，C端均含有保守结构域（CTD）。牙龈卟啉单胞菌T9SS包括了内膜、外膜、细胞质以及细胞周质等重要组成部分的蛋白质，至少包括34种包含CTD的蛋白，这些蛋白参与调控的相关毒力因子包括牙龈素、菌毛、脂多糖、HBP35、CPG70蛋白和蛋白质-肽基精氨酸脱亚氨酶等。这些包含CTD的毒力蛋白通过T9SS转定位在细胞外膜上，然后释放至胞外，从而对牙周组织起破坏作用。本文对牙龈卟啉单胞菌T9SS的研究进展作一综述，以便于深入理解该菌的毒力机制。

牙龈卟啉单胞菌； 第9型分泌系统； C端保守结构域； 牙龈素

牙龈卟啉单胞菌是一种革兰染色阴性专性厌氧菌，具有包括脂多糖、菌毛、血细胞凝集素和胞外蛋白酶等在内的多种毒力因子，在慢性牙周炎的发生发展中发挥重要的致病作用[1]。研究[2]发现，牙龈卟啉单胞菌在已发现的8个分泌系统外，还具有一种新型的蛋白分泌系统——Por分泌系统（Por secretion system，PorSS），通过该系统分泌的蛋白质均具有N端和C端，N端均具有Sec依赖的Ⅰ型信号肽，C端含有保守结构域（C-terminal conserved domain，CTD）。由于与以往的任何8个分泌系统不同，也被称为第Ⅸ型分泌系统（type Ⅸ secretion system，T9SS）。T9SS可协助牙龈卟啉单胞菌将胞内合成蛋白分泌到菌体细胞表面。CTD对于相关分泌蛋白通过T9SS易位到外膜的过程至关重要。进一步研究[3]发现，牙龈卟啉单胞菌的T9SS与其毒力因子（牙龈素以及其他胞外蛋白酶等）的加工及分泌密切相关。本文就牙龈卟啉单胞菌的T9SS作一综述，以便加深理解该菌的毒力机制。

1 T9SS的发现及分布

Nakayama[4]通过比较牙龈卟啉单胞菌菌株ATCC-33277与W83的基因组，确定了ATCC33277的461个和W83的415个特异性编码区，进一步比较两菌株之间175个区域的重排基因组后，发现牙龈卟啉单胞菌的某些基因组不编码已知的任何一种分泌系统蛋白质，如Ⅱ和Ⅲ型分泌系统等，这表明牙龈卟啉单胞菌存在一种新型分泌系统，因此他们利用基因同源重组原理，通过韦恩图鉴别分析已知的蛋白分泌系统，同时构建与牙龈素相关的46个牙龈卟啉单胞菌基因突变体。该研究[4]发现：在细胞和培养上清液中，有10个基因突变体导致了精氨酸-牙龈素（Arginine-gingipains，Rgps）和赖氨酸-牙龈素（Lysine-gingipain，Kgp）活性降低。因此，研究者将这一新型分泌系统命名为PorSS分泌系统，现称为T9SS[4-5]。

研究[6]显示：T9SS是一个仅限于拟杆菌门的多蛋白复合体，负责各种蛋白质的分泌和细胞表面沉积，参与细菌S层形成及滑翔运动。目前，研究者们已经证实T9SS广泛存在于拟杆菌门中，特别是牙周致病菌中。除牙龈卟啉单胞菌外，还有福赛斯坦纳菌、黄褐二氧化碳嗜纤维菌、中间普雷沃菌等。福赛斯坦纳菌的T9SS主要参与最外层S层组分的运输[7]，而黄褐二氧化碳噬纤维菌的T9SS主要涉及细菌生物膜形成[8]。

2 牙龈卟啉单胞菌T9SS的组成

T9SS是一个多蛋白复合体，现有研究[9]显示：牙龈卟啉单胞菌T9SS包括了内膜、外膜、细胞质及周质蛋白等重要组成部分，至少有34种包含CTD的蛋白，主要包括PorK、PorL、PorM、PorN、PorP、PorQ、PorT、PorU、PorV、PorW、PorX、PorY和Sov等，分别由porK（PGN_1676）、porL（PGN_1675）、porM（PGN_1674）、porN（PGN_1673）、porP（PGN_1677）、porQ（PGN_0645）、porT（PGN_778）、porU（PGN_0022）、porV（PGN_0023）、porW（PGN_1877）、porX（PGN_1019）、porY（PGN_2001）和sov（PGN_0832）等编码。它们分别存在于牙龈卟啉单胞菌的细胞内膜、外膜、细胞质或细胞周质中[5]。

2.1 细胞内膜及细胞质中的T9SS成分

Kadowaki等[10]发现，PorY和PorX分别存在于细胞内膜和细胞质中，且PorY（PGN_2001）-PorX（PGN_1019）-SigP（PGN_0274）在T9SS的作用机制中存在一定的相关性。PorX蛋白由porX基因编码，存在于细胞质中。PorX是由两个区域组成的细胞质蛋白，即一个N端接收区域的CHeY家族和一个C端效应区域的PgIZ家族[6]。CHeY是一种参与趋化作用的磷酸蛋白，通过化学感受器感知鞭毛旋转方向[11]；而pglZ区域的功能至今未知。Vincent等[6]研究发现，敲除牙龈卟啉单胞菌的porX会导致其他一些T9SS基因的表达下降，包括sov、porT、porP、porL、porK、porN、porY等。T9SS有一个参与旋转调节的机制，约氏黄杆菌的T9SS可促进SprB丝状附着的旋转运动到达细胞表面[12]，这与CHeY的功能极其相似，因此，Vincent等[6]猜想，与CHeY类似，PorX可能是T9SS的基本组成成分之一，CHeY-like PorX蛋白可能参与了T9SS的动态调节。

PorY蛋白由porY基因编码，可能通过两个转移膜固定在内膜上。PorY细胞质区域采用经典信号转导的模式，即BaeS家族组氨酶激酶折叠，该折叠具有三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合位点，且在第193位氨基酸上具有保守组氨酸残基的磷酸受体结构域。表面等离子体共振（surface plasma rwsonance，SPR）分析显示，交互重组的PorY（rPorY）和PorX（rPorX）之间有直接关系。当二价锰离子存在时，rPorY自身磷酸化，并结合一群磷酰基转移至rPorX。这些结果说明尽管PorX和PorY各自编码于不同的染色体上，但分别作为反应调节器和组氨酸激酶这两种组件共同构成了一个双组分系统（two component system，TCS），作为牙龈卟啉单胞菌T9SS的重要组成从而调节毒力因子的分泌[9]。

有研究[13-14]证明，SigP（PGN_0274）是6个ECF（extracytoplasmic function）σ因子之一，在牙龈卟啉单胞菌ATCC33277菌株中参与牙龈素的表达。研究[9]发现，缺乏SigP（PGN_0274）的突变体类似于porX突变体，其T9SS成分编码基因呈下调趋势。凝胶电泳结果显示：重组SigP（rSigP）可绑定到T9SS编码基因的启动子区域，且在PorX缺陷的突变体中缺乏SigP蛋白的表达。免疫共沉淀和SPR分析也揭示了SigP和PorX之间的直接交互关系。这些结果提示，PorXY双组分系统通过SigP ECFσ因子调节T9SS蛋白的分泌[10]。此外，还有研究[15]显示，PorL、PorM也存在于内膜上，其功能有待进一步分析。

2.2 外膜及细胞周质中的T9SS成分

在已发现的CTD蛋白中，PorK、PorP、PorN、PorU、PorW、PorV、Sov等都是通过T9SS转定位于外膜上。研究[16]发现，T9SS的靶向信号位于CTD的C末端最后22个残基内。de Diego等[9]发现，牙龈卟啉单胞菌T9SS的外膜上有一个输出信号结合位点，该输出信号为保守的C末端β-夹心结构域，即CTD。CTD具有典型的Ig样折叠，包含两个β-折叠中的7个反向平行β-链，被包装成可通过C末端链自发交换的β-夹心结构。该研究[9]还显示：CTD中两个相邻Ig样结构域中的结构基序决定了T9SS对它的加工及分泌。多种牙龈卟啉单胞菌毒力因子依赖CTD结构，通过T9SS系统加工分泌至胞外，例如牙龈素从细胞周质跨越至外膜的移位分泌。在牙龈素移位跨越外膜的过程中，CTD首先发挥PorU切割作用以分选蛋白酶[17]，随后与阴离子脂多糖（anionic-lipopolysaccharide，A-LPS）共价连接，进而锚定到外膜上，使牙龈素释放至胞外[18]。当CTD缺失最后几位C末端残基时，将影响T9SS外膜对CTD的加工，从而导致牙龈素在细胞质中的堆积[19]。

3 T9SS参与调控的牙龈卟啉单胞菌蛋白

牙龈卟啉单胞菌T9SS分泌的蛋白质具有N端和一保守的C端区域，N端均具有Sec依赖的Ⅰ型信号肽，C端含有CTD[20]。研究[2]发现，牙龈卟啉单胞菌基因组编码了大约34种包含CTD的蛋白质，这些蛋白参与调控的牙龈卟啉单胞菌毒力因子有：Kgp、Rgps、Mfa5、A-LPS、HBP35，以及由PGN_0335基因编码的CPG70蛋白和PGN_0898基因编码的蛋白质-肽基精氨酸脱亚氨酶（peptidyl-arginine deiminase，PAD）。这些包含CTD的蛋白质均通过T9SS转定位在细胞外膜上，通过T9SS释放[16,21]。

3.1 牙龈素

牙龈素是存在于牙龈卟啉单胞菌的外膜、膜泡或胞外的一组蛋白酶，包括Kgp和Rgps，Kgp由kgp基因编码，Rgps由rgpA和rgpB两个基因编码。kgp、rgpA和rgpB基因可编码含有信号肽、前肽、蛋白酶、黏附域和含CTD的多聚蛋白。Kgp和Rgps在细胞质中以预酶原形式合成，并通过Sec机制跨内膜移位，再通过T9SS穿过外膜分泌[3,5]。随后，Kgp和Rgps或以成熟蛋白酶形式被分泌到细胞外环境，或以与黏附蛋白区域相关的非共价性复合物形式位于细胞表面，从而对牙周组织起破坏作用[3]。

3.2 菌毛

菌毛是基于蛋白质的丝状附属物，从细菌细胞表面突出并且可促进宿主黏附。牙龈卟啉单胞菌的两种菌毛FimA和Mfa1负责黏附其他细菌和口腔中的宿主细胞。两种菌毛形式均由5种蛋白质组成，分别为FimA～E和Mfa1～5。Hasegawa等[22]为推断Mfa5 CTD和T9SS之间的关系，构建了CTD突变体和porU突变体（此突变体与T9SS的C末端区域相关的信号肽酶相关）。该研究显示：敲除CTD的突变菌株呈现与mfa5破坏突变体相似的表型，可降低辅助蛋白菌毛的表达。敲除porU突变菌株和敲除CTD突变菌株的Mfa5可以在细胞内积累。这些结果表明，Mfa5具有T9SS的CTD，Mfa5需要转定位于T9SS外膜上，通过T9SS释放，随后进入纤维中。

3.3 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）

LPS是牙龈卟啉单胞菌外壁层中特有的一种化学成分，由核心多糖、O-多糖侧链和脂质A组成。脂质A是构成内毒素活性的糖脂。LPS又分为O抗原LPS和A-LPS。研究[17]发现，在缺乏A-LPS的wbaP突变体中，CTD蛋白被广泛裂解为糖基化残余物；而在野生型中，CTD蛋白在C端处被修饰，并通过肽键与含A-LPS的成分结合。该结果表明，A-LPS可对CTD蛋白进行修饰，并且可使CTD蛋白附着于细胞表面。此外，研究者[17]推测，牙龈卟啉单胞菌需通过一种分选酶机制进行T9SS底物修饰和表面附着。

3.4 CPG70蛋白

cpg70（PGN_0335和PG0232）编码了相对分子质量为6.98×104的CPG70蛋白，CPG70蛋白属于金属羧肽-肽酶（metallocarboxy peptidase），它能裂解C端赖氨酸和精氨酸残留肽。纯化的CPG70是cpg70基因编码的N端和C端截短了相对分子质量为9.15×104的前肽[23]。在小鼠的皮下感染实验中，cpg70突变体的毒性低于野生型。此外，有研究[24]显示，RgpA和Kgp的黏附性由CPG70的CTD处理。

3.5 HBP35

hbp35基因编码的HBP35蛋白拥有硫氧化蛋白的活性，且具有结合海明的作用，对牙龈卟啉单胞菌而言，这也是HBP35细胞表面易位和糖基化的必须条件[16]。

3.6 蛋白质-肽基精氨酸脱亚氨酶（peptidyl-arginine deiminase，PAD）

PAD由pad（PGN_0898和PG1424）基因编码。通过分析牙龈卟啉单胞菌PAD的生化性质和酶学性质发现，PAD与精氨酸蛋白酶具有类似的性质，即通过增强细菌的生存能力和介导宿主体液防御机制从而促进牙周袋内致病菌的生长[25]。还有研究[26]表明，感染野生型牙龈卟啉单胞菌可显著增加Ⅱ型胶原蛋白的自身抗体，PAD敲除株则不会引起类似的免疫反应。与PAD敲除株相比，牙龈卟啉单胞菌野生株可加剧小鼠动物模型关节炎的发生，早期即可导致显著的骨和软骨破坏，由此推测，牙龈卟啉单胞菌的毒力因子PAD可能是牙周炎与类风湿性关节炎具有相关性的桥梁介质之一[27]。

3.7 Pepk蛋白

pepK（PGN_1416和PG0553）基因编码Pepk蛋白，通过T9SS分泌锚定在细胞表面，并与A-LPS相结合。外膜组分酶解分析表明，PepK蛋白具有赖氨酸特异性丝氨酸内肽酶活性，pepK的活化经由Rgps处理[28]。

4 展望

目前有关牙龈卟啉单胞菌T9SS的研究还处于确定具体组分及其可能作用这一阶段，尚待进一步研究。然而，随着T9SS研究的深入，其相关基因及分泌蛋白与牙龈卟啉单胞菌致病机制的关系将越来越明了。对T9SS的了解将有助于更加全面地从分子生物学的角度研究牙龈卟啉单胞菌的毒力，从而对治疗牙周疾病的预防和治疗开辟新途径。

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（本文编辑 吴爱华）

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《华西口腔医学杂志》编辑部

Research progress on the type Ⅸ secretion system of Porphyromonas gingivalis

Zhang Jinmei, Zhao Lei, Wu Yafei.
(State Key Laboratory of Oral Diseases, National Clinical Research Center for Oral Diseases, Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)
Supported by: National Natural Science Foundation of China (81371150); Scientific Research Foundation for the Returned Overseas Chinese Scholars (2013-693-11-11). Correspondence: Wu Yafei, E-mail: yafeiwu@tom.com.

In recent years, the study found that Porphyromonas gingivalis type Ⅸ secretion system (T9SS) is a novel protein secretion system, also known as Por secretion system (PorSS). Unlike the eight protein secretion systems found in the past,the system is a polyprotein complex found only in Bacteroides. The secreted proteins have both N- and C-terminus, where the former includes Sec-dependent typeⅠsignals peptide, and the latter contains conserved domains (C-terminal conserved domain, CTD). Porphyromonas gingivalis T9SS includes proteins such as intima, outer membrane, cytoplasm, and cell cycle,including at least 34 proteins containing CTD. Porphyromonas gingivalis T9SS is involved in regulating associated virulence factors including gingivin, fimbriae, lipopolysaccharide, HBP35, CPG70 protein and peptidyl-arginine deiminase. These CTD-containing virulence proteins are localized by T9SS and then released to the extracellular domain, thereby destroying periodontal tissue. Therefore, this review summarizes the research progress on the T9SS of Porphyromonas gingivalis.

Porphyromonas gingivalis; type Ⅸ secretion system; C-terminal conserved domain; gingipains

R 780.2

A

10.7518/hxkq.2017.05.018

2017-04-02；

2017-07-05

国家自然科学基金（81371150）；留学回国人员科研启动基金（2013-693-11-11）

张尽美，硕士，E-mail：qjzx.zjm.7086@163.com

吴亚菲，教授，博士，E-mail：yafeiwu@tom.com