免疫治疗在头颈部鳞癌中的研究进展

杨 帆，王晓华

(遂宁市中心医院肿瘤科，四川 遂宁 629000)

免疫治疗在头颈部鳞癌中的研究进展

杨 帆，王晓华

(遂宁市中心医院肿瘤科，四川 遂宁 629000)

头颈部肿瘤最常见的病理类型为鳞状细胞癌，诊断时常处于疾病晚期。依据肿瘤的位置和分期，头颈部鳞癌传统的治疗方法包括手术、放疗和化疗，但晚期头颈部鳞癌预后差，治疗方法有限。在过去几年中，免疫治疗已发展成为一种新的、很有潜力的肿瘤治疗方法。近期临床试验表明，免疫治疗在头颈部鳞癌中显示出令人满意的疗效，且安全性和耐受性良好。本文将免疫治疗在头颈部鳞癌中的抗肿瘤机制、临床研究进展、生物标志物等做一综述。

头颈部鳞癌；免疫治疗；免疫检查点抑制剂；程序性死亡蛋白-1

头颈部肿瘤在全世界是第七位最常见的肿瘤，每年新诊断的病例超过600 000例[1]，其中鳞状细胞癌占90%，有超过50%的头颈部鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN)诊断时处于疾病晚期。依据肿瘤的位置和分期，SCCHN传统的治疗方法包括：手术、放疗和化疗。早期SCCHN的5年生存率为40%～60%，复发和转移SCCHN在铂类为基础的化疗后预后非常差，且治疗方法有限，主要通过姑息性治疗改善症状和生活质量。从既往的研究看，晚期SCCHN化疗的中位生存时间约6个月，1年生存率为20%，联合化疗尽管增加治疗反应率，但OS并没有改善，反而增加治疗副反应[2]。Ⅲ期临床试验表明西妥昔单抗+化疗与单药化疗相比显著提高了PFS和反应率，因此靶向药物的问世改善了晚期SCCHN的预后[3]。但在西妥昔单抗后，还没有出现新的有效的药物改善SCCHN的预后。在过去几年中，免疫治疗已经发展成一种新的、很有潜力的肿瘤治疗方法。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-Lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)抑制剂 Ipilimumab是这类药物中第一个被FDA批准用于黑色素瘤的治疗。程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1，PD-1)通路抑制剂在黑色素瘤、肺癌等恶性肿瘤中也取得了显著的疗效，并在多种实体瘤取得了适应证。近期临床试验表明，免疫治疗在头颈部鳞癌中也显示出令人满意的疗效，且安全性和耐受性良好。

1 免疫治疗的抗肿瘤机制

肿瘤免疫治疗的前提是肿瘤可被识别成异己，从而肿瘤细胞可被激活的免疫系统有效的攻击。肿瘤本身产生的细胞因子，如转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、白 细胞介素(IL)-6 和IL-10，可抑制细胞介导的抗肿瘤免疫。肿瘤的进展在于获得了使肿瘤细胞逃避免疫监视和有效的免疫应答。其次，SCCHN是免疫抑制性疾病，SCCHN的患者与健康人相比淋巴细胞绝对数减少[4]，NK细胞活性受损[5]，抗原提呈功能减弱，肿瘤浸润性T淋巴细胞的受损在SCCHN和其他癌症中有所报道[6]。此外，抑制调性节T细胞(regulatory T cells，Tregs)分泌抑制性细胞因子如TGF-β和IL-10，表达CTLA-4，与SCCHN的进展有关[7]。因此，通过克服免疫抑制信号的免疫治疗可能对SCCHN患者有效。免疫检查点蛋白负责生理条件下免疫耐受的调节，其相关通路也是肿瘤组织病理状态下的免疫抑制通路，主要包括CTLA-4和PD-1通路，通过抑制上述通路，可启动抗肿瘤的免疫反应。

1.1 CTLA-4通路 CTLA-4与CD28竞争性的与表达在抗原提呈细胞如树突细胞表面的CD80(B7-1)和CD86(B7-2)分子结合，在T细胞激活后48 h表达，CTLA-4提供显著的负信号，抑制T细胞活性[8]，从而减弱抗肿瘤免疫反应。前期临床试验也表明，抑制CTLA-4抗体可启动抗肿瘤的免疫反应[8]。Ipilimumab是抑制CTLA-4通路的单克隆抗体，是第一个被FDA批准用于黑色素瘤的治疗[9]，但它目前在SCCHN患者中的临床疗效还未得到证实。

1.2 PD-1(The programmed death 1，PD-1)通路 程序性死亡PD-1受体主要表达在活化的T细胞、B细胞和骨髓细胞表面[10]。其配体包括PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，主要存在于肿瘤微环境中[8]。PD-L1在多种人类肿瘤中表达，其在肿瘤逃避抗肿瘤免疫反应中起了重要作用[11]。当PD-1与其配体结合，T细胞接收到抑制性信号[12]，并且终止免疫应答[10]。PD-1通路抑制剂通过阻断负向调控信号，恢复T细胞活性，增强免疫应答[12]。在许多肿瘤类型中，PD-L1的高表达与抗PD-1的高治疗反应有关[13-14]，然而在PD-L1表达阴性的患者仍可从PD-1抑制剂中获益，尽管与PD-L1阳性的患者相比治疗反应率更低[13-14]。大量的临床研究表明，PD-1抑制剂在多种肿瘤中有显著疗效，FDA已批准PD-1抑制剂用于多种肿瘤的治疗，在SCCHN中PD-1抑制剂也被证实安全有效。

2 SCCHN中的免疫逃逸机制

SCCHN细胞通过各种机制逃避免疫监视。一方面，它们为了维持免疫抑制的微环境而直接的和免疫系统作用，通过分泌TGF-β、IL-10或VEGF细胞因子，建立促进肿瘤免疫抑制的环境[15]。此外，分泌的IL-6因子通过信号转导和转导激活因子3(signal transducer and activator of transcription，STAT3)阻止 T 细胞、NK细胞或成熟树突细胞的活性，进一步调节细胞免疫系统，利于免疫逃逸[15]。另一方面，SCCHN细胞通过下调人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)和扰乱抗原加工机制(antigen-Processing Machinery，APM)来减少肿瘤细胞固有的免疫原性[16]，这也是SCCHN免疫逃逸的主要原因。除此之外，SCCHN细胞利用免疫系统中免疫检查点严格的调控以避免自身免疫或免疫系统的激活。

肿瘤免疫逃逸可发生在PD-L1高表达的肿瘤和肿瘤浸润PD-1阳性的T淋巴细胞。初步研究表明，PD-L1表达于50%～60%的SCCHN患者[17]。Jie等[18]从27例SCCHN观察到免疫检查点受体(CTLA-4和PD-1)在肿瘤内的Treg细胞表达水平比相应的外周血中更高。因此，PD-1抑制剂在SCCHN中可能有一定效果。

3 免疫治疗在SCCHN中的临床研究

目前已有多个临床研究评估了免疫检查点抑制剂单药或联合化疗在SCCHN中的应用。Seiwert等[19]针对复发和转移SCCHN的Ⅰb期临床研究(KEYNOTE-012)，最终纳入60例PD-L1阳性的SCCHN患者，接受Pembrolizumab直到疾病进展或不能耐受不良反应或出现其他阻碍治疗的疾病，结果显示总体缓解有8例(18%)，药物耐受性良好，其中10例(17%)出现药物相关副反应，最常见的为丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高、低钠血症。KEYNOTE-012的扩展试验[20]纳入132例复发或转移的SCCHN患者，未选择PD-L1及HPV的状态，57%曾行了2线及以上治疗，结果显示PD-L1阳性的ORR显著高于PD-L1阴性患者(22%vs 4%，P=0.021)，且HPV阳性和HPV阴性的患者对治疗均有反应。Ferris等[21]纳入361例在铂类为基础化疗后6个月内出现进展的SCCHN患者(CheckMate-141Ⅲ期临床试验)，按2：1比例接受Nivolumab与标准治疗(甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗)相比，结果显示Nivolumab组的OS提高了2.4个月(7.5个月vs 5.1个月)，1年生存率高出19.4%(16.6%vs 36%)。亚组分析显示，p16阳性组生存获益更突出，特别是PD-L1表达＞1%的患者从治疗中获益更明显。综上，免疫治疗可改善SCCHN的生存，安全性和耐受性良好，因此可能成为SCCHN一种新的治疗手段。

4 免疫治疗和放疗

放疗除了直接的细胞毒作用，还可能引起免疫效应，其对肿瘤细胞死亡有重要影响[22]。

临床前数据表明免疫检查点抑制剂和放疗有协同效应。小鼠模型低免疫原性肿瘤的研究表明，放疗同步抗CTLA-4抗体导致在照射野内和照射野外均出现抗肿瘤T细胞反应(远端效应)[22]。在小鼠模型中，放疗完成后使用PD-1抑制剂存在持续的肿瘤抑制[23]。Zeng等[24]在小鼠胶质瘤模型中使用PD-1抑制剂同步放疗较单独治疗提高了OS。有个案报道在黑色素瘤患者放疗前接受ipilimumab存在临床有意义的远端效应[25-26]。这些数据支持假设，免疫检查点抑制剂在放疗之前或放疗同时使用可诱导临床有意义的抗肿瘤免疫反应，这个反应可能由辐射诱导细胞死亡后暴露的肿瘤特异性抗原诱导[27]。这种现象很可能与病毒诱导的肿瘤相关，如HPV阳性的SCCHN；和高度基因不稳定的肿瘤相关，如HPV阴性的SCCHN。

5 免疫检查点抑制剂生物标志物

识别预测性生物标志物以选择患者从免疫检查点抑制剂治疗中获益，这点至关重要。PD-L1在肿瘤组织中的表达显然是潜在的生物标志物，然而目前存在几个问题。首先，是技术性问题，到目前为止没有一个确切分界水平定义为PD-L1表达阳性；第二，PD-L1是一个动态的生物标志物，其在肿瘤组织内的表达或根据时间点变化；最后，在患者中也观察到不表达PD-L1也可能对免疫检查点抑制剂反应[28]。非小细胞肺癌的临床研究表明，Nivolumab在大量吸烟患者中的反应比不吸烟更好[29]，这种现象解释了大量吸烟患者可能有更高的突变负担，这导致了新抗原的释放，从而提高了肿瘤的免疫原性。由于SCCHN细胞被发现是所有实体肿瘤中体细胞突变最高，因此这种概念也可能适用于SCCHN[30]。

6 展望

自分子靶向药物西妥昔单抗批准用于SCCHN后，还没出现新的、强有力的、有效的药物改善SCCHN的预后。免疫治疗作为一种新的治疗手段为SCCHN患者带来新的希望，多个临床试验已表明免疫治疗可改善SCCHN患者的生存，免疫治疗与传统治疗手段相结合似乎显示出协同作用。因此，我们有望将免疫治疗纳入非复发或转移性SCCHN的根治性方案，并与放疗、化疗及靶向治疗联合治疗。然而，对于免疫治疗这种新的治疗手段，我们还需不断的探索，发现更有效的生物标志物预测患者预后，并在临床中观察总结治疗相关副反应。总之，免疫治疗为SCCHN患者带来新的治疗选择。

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Research progress of immunotherapy in head and neck squamous cell carcinoma.YANG Fan,WANG Xiao-hua.

Department of Oncology,Central Hospital of Suining,Suining 629000,Sichuann,CHINA

Squamous cell carcinoma is one of the most common pathological type of the head and neck cancers and often presents an advanced-stage.Traditionally,treatment for squamous cell carcinoma of the head and neck(SCCHN)included surgery,radiation and chemotherapy depending on both the site and stage of disease.However,the prognosis of advanced head and neck squamous cell carcinoma is poor and the treatment is limited.Over the past years,immunotherapy has evolved and become a novel promising strategy for cancer therapy.Recent clinical trials have shown that immunotherapy exhibit satisfactory clinical efficacy,safety and tolerability in the treatment of SCCHN.In this paper,the anti-tumor mechanism,clinical research progress and biomarkers of immunotherapy in SCCHN were reviewed.

Squamous cell carcinoma of the head and neck(SCCHN);Immunotherapy;Checkpoint inhibitor;Programmed cell death protein 1(PD-1)

R730.261

A

1003—6350（2017）19—3205—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.19.036

王晓华。E-mail：821404708@qq.com

2017-01-08)