JAK2V617F基因突变与骨髓增殖性肿瘤患者血栓形成关系的研究

邢明泉 吴维霞 申徐良

·综述与讲座·

JAK2V617F基因突变与骨髓增殖性肿瘤患者血栓形成关系的研究

邢明泉 吴维霞 申徐良

最新研究认为JAK2V617F基因突变不仅对诊断骨髓增殖性肿瘤(MPN)具有重要意义，而且它的突变会造成MPN患者血栓形成的风险增加;主要原因一方面归因于JAK2V617F基因突变激活JAKSTAT 信号传导途径使得白细胞和血小板以及红细胞增多，另一方面JAK2V617F基因突变使得MPN 患者凝血系统处于激活状态，加剧了血栓形成的风险。本文就JAK2V617F基因突变与MPN患者发生血栓事件之间的关系做一综述。

JAK2V617F基因突变；血栓

最新研究认为JAK2V617F基因突变在骨髓增殖性肿瘤患者(MPN)诊断中具有重要意义，而BCR-ABL融合基因阴性的MPN患者，会有大概10%～40%的 PV 患者和 10%～25%的 ET 和 PMF 患者以发生血栓作为就诊的原因，JAK2V617F基因突变会导致WBC、Hb 及 BPC过度表达，并且会激活凝血系统，这些和血栓形成有一定关系[1，2]，本文就JAK2V617F基因突变与MPN患者发生血栓事件之间的关系做一个综述，目的是为预防和治疗MPN并发血栓性疾病提供依据。

1 MPN和JAK2V617F基因突变

MPN是一种发生在多能造血干细胞水平上的血液系统疾病,主要表现为一系或多系髓细胞增殖，它是一种克隆性造血干细胞疾病， 一般不会出现成熟分化障碍，临床主要表现为以红细胞或血小板增高为主的一系或者三系血细胞增多[1]。BCR-ABL融合基因阴性的MPN目前主要指的是真性红细胞增多症(polycythemia vera、PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia、ET)和原发性骨髓纤维化 (primarymyelofibrosis，PMF)等三种疾病[2]。PV的主要表现是红细胞增多，ET主要表现为血小板增多，这些疾病有时会同时出现粒细胞、 血小板，红细胞均增高， 而细胞大致保持正常的功能和形态。这关疾病好发于中老年人，往经会伴有贫血、感染、肝脾增大以及血栓形成[3]。2008 年，WHO将骨髓增殖性疾病改为MPV，并将其分类到淋巴肿瘤性疾病和造血性疾病里面[4]。 2005年几个研究组报道Janus kinase 2 (JAK2)功能获得性点突变存在于PV、ET 及 PMF 等BCR-ABL融合基因阴性的MPN 中：即JAK2的14号外显子(exon)上1 849个核苷酸序列由原来的鸟嘌呤(G)转为胸腺嘧啶(T) (1 849 G>T)，这样就使得原来的 617 位置上的氨基酸中的缬氨酸被苯丙氨酸(V617F)所代替 ，其后几年中分别有多家研究并报道了JAK2V617F基因突变在MPN诊断和治疗中的意义并且在WHO2016版诊断标准中分别把JAK2V617F基因突变放在PV、ET、纤维化早期(Pre OMF)这三种疾病的主要诊断标准中，指南推荐JAK2V617F、MRL、CALR基因突变作为疑诊PMD必查项目[5-8]。正常情况下红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)等细胞因子刺激因子刺激 JAK2 基因，从而使得下游信息传递的功能活化并开启。当发生JAK2V617F基因突变， JAKSTAT信号传导途径就会被激活，这时候EPO、 TPO 等细胞因子会进一步刺激骨髓增殖分化，使得骨髓细胞的增殖活性增强， MPN就会发生[9]。最新研究发现65%～97%的PV、23%～57%的ET以及PMF患者中都能检测出JAK2V617F基因突变[10]。所以JAK2V617F基因突变广泛存在于BCR-ABL融合基因阴性的MPN患者中，并在疾病发生、 发展过程中起重要作用。

2 JAK2V617F基因突变与MPN患者血栓形成机制关系的研究进展

MPN 患者常常会并发血栓栓塞性疾病，一旦MPN并发血栓栓塞性疾病不仅会导致患者生活质量的大大降低而且会引起患者发生严重的后果甚至导致患者死亡。具最新统计发现在BCR-ABL融合基因阴性的MPN中，大约存在 10%～38%的 PV 患者和 11%～25%的 ET 及 PMF 患者会以血栓栓塞性疾病作为首诊的主要原因[11]临床上引起MPN 患者并发血栓栓塞性疾病的原因是非常复杂的，经典MPN患者中血细胞的增殖会使得血液黏度加大，打破了血液轴向流动，进而促使血小板与血小板以及血小板和内皮细胞、白细胞之间发生相互的作用，这就加快了血栓的形成。MPN患者血栓形成的主要影响因素包括年龄偏大、心血管病史、既往血栓史、血细胞计数的升高、嗜中性粒细胞和血小板数量的升高以及他们之间的相互作用、机体本身由于疾病的原因造成的高凝状态以及炎性反应。血栓形成的机制目前研究的大致有：(1)增高的白细胞、粒细胞和血小板之间相互发生作用。(2)血小板形态和生化上的异常引起血小板功能上发生异常。(3)大量凝血因子的活化和大量内皮细胞被破坏。JAK2V617F基因突变阳性的 MPN 患者具有较高的血栓形成风险[12]。JAK2V617F基因突变阳性影响血栓形成机制主要概括为:(1)MPN 患者 JAK2V617F基因突变阳性组白细胞计数远远高于阴性组[12]，大量的白细胞与血小板发生相互作用，进一步加速内皮细胞的活化和细胞因子的表达，而且激活状态下的白细胞会和血小板有力地黏附，这样就进一步激活组织因子和内皮细胞，使得他们之间相互作用，恶性循环，从而加剧了血栓的形成，再者就是比较高的白细胞导致血管粥样硬化斑块中炎性反应加剧，进一步增加了MPN患者血栓形成的风险。(2)JAK2V617F基因突变阳性的 MPN 患者血小板增多更加明显，激活的血小板和异常增多的血容量会对血管造成一定的压力诱发出血，另外血小板增多会使得血小板进一步激活导致其黏附能力下降，导致血小板对肾上腺的聚集反应和 ADP 的聚集反应不敏感也加剧了MPN患者血栓的形成。(3)吴蔚等[1]研究发现MPN 患者PT、 aPTT、 TT在 JAK2V617F基因阳性组与阴性组之间JAK2V617F基因阳性的患者明显异常，比较差异有统计学意义(P<0.05)， 这就证明了 MPN 患者中JAK2V617F基因阳性患者凝血系统更容易被激活，而凝血系统的激活状态更容易发生血栓。崔新宇等[13]认为JAK2V617F基因阳性表达不仅能作为判断早期骨髓增殖性疾病的重要依据，而且可以作为预测血栓发生的一个指标。因此及时检测 JAK2V617F基因不仅有助于诊断 MPN，更有助于早期预测MPN患者血栓事件的发生。由此可见JAK2V617F基因突变在早期骨髓增殖性疾病并发血栓性疾病的临床诊断中具有非常重要的意义。

3 JAK2V617F基因突变与MPN患者血栓形成事件的最新研究进展

JAK2V617F基因点突变与MPN患者血栓形成事件之间存在一定的关联性，JAK2V617F基因突变的MPN患者更容易发生各类血栓性事件。主要表现在三个方面，(1)JAK2V617F基因突变状态是血栓形成的独立危险因素。买买提力·依马木等[14]研究了128例MPN患者，发现存在JAK2V617F基因突变的患者为72.6%，并且发生血栓事件的概率为51.6%，JAK2V617F基因突变的93例患者中有58例发生了血栓，而35例JAK2V617F基因突变阴性患者中只有8例发生了血栓性疾病，JAK2V617F基因突变阳性组与阴性组发生血栓的概率比较差异有统计学意义(χ2=15.893，P<0.05)。邹煦等[15]对骨髓增殖性疾病患者并发血栓性疾病进行多因素Logistic回归分析显示存在高白细胞[比值比(odds ratio,OR)3.393,P<0.05]、JAK2V617F基因阳性(OR 3.104,P<0.05)及年龄大于60岁(OR2.523,P<0.05)是导致血栓发生的危险因素。Ohyashiki等[16]研究发现JAK2V617F基因突变与血栓形成在ET患者中具有一定的正相关，他们认为JAK2V617F基因突变组大量的白细胞可能与血栓形成有关，邹煦等[17]通过对原发性血小板增多症患者血栓发生与JAK2V617F基因相关性的荟萃分析得出原发性血小板增多症患者伴有JAK2V617F基因突变发生血栓性疾病的风险明显增加。闫艳等[18]研究也认为早期检测JAK2V617F基因在预防血栓性疾病中有重要意义。(2)研究报道JAK2V617F基因突变与内脏血栓形成以及深静脉血栓形成存在一定的关联性。Karakse等[19]发现及早监测JAK2V617F基因突变对发现早期MPN患者并发Budd-Chiari综合征和门静脉血栓具有重要意义，该研究表明在Budd-Chiari综合征和门静脉血栓形成中JAK2V617F基因点突变阳性检出率均较高。Borowczyk等[20]认为Ph阴性骨髓增生性肿瘤MPN JAK2V617F基因突变和负荷等位基因和静脉血栓栓塞事件的风险正相关。Dhiman等[21]报道JAK2V617F基因突变在内脏静脉血栓(SVT)包括肝、门静脉血栓形成、肠系膜静脉系统中均有发现，并且JAK2V617F基因突变会加剧MPN形成血栓的风险。Za等[22]研究发现在PV 或者 ET患者中JAK2V617F基因突变与血栓事件的发生有一定的关联性。该研究发现JAK2V617F基因突变中存在高达40%的患者发生内脏静脉血栓。Singh等[23]认为深静脉血栓形成的MPN患者与JAK2V617F基因突变存在关联。(3)JAK2V617F基因点突变患者心血管事件发生率明显增高，在MPN脑血栓形成的患者中，检测出JAK2V617F基因突变相对于非突变组是有意义的。Mahjoub等[24]研究表明BCR-ABL融合基因阴性的MPN JAK2V617F基因突变筛查可以在确定患者心脑血管并发症的高风险中发挥作用，并且认为在MPN中JAK2V617F基因突变是血栓形成的预测因子。Yang等[25]认为反复复发性冠状动脉血栓形成只是JAK2V617F基因突变引起血栓性疾病的冰山一角。Inami等[26]认为JAK2V617F基因突变与PV患者急性冠脉综合征血栓形成有关。另外吴蔚等[27]研究表明骨髓增殖性肿瘤患者JAK2V617F基因突变与凝血功能的异常存在一定的相关性性，凝血功能异常会进一步加重血栓形成，包括脑动脉血栓和冠状动脉血栓形成。

综上所述，JAK2V617F基因突变阳性和MPN患者并发血栓性疾病确实具有一定的正相关，这种关系不仅表现在MPN确诊患者中，而且对于WBC、Hb 及 BPC (血小板计数)有升高，但是它们的细胞数还没有达到WHO MPN诊断的标准，如果 JAK2 基因检测结果为阳性，仍有一部分患者可以考虑MPN诊断，这部分患者也存在血栓高发风险[13]，所以JAK2V617F基因突变阳性有助于对这部分患者进行血栓性疾病的预测。MPN患者易栓状态发生机包括克隆的血细胞异常和凝血系统的激活。MPN并发血栓性疾病的高危因素除了有高龄、血栓形成史、心血管病史等以外还应该包括JAK2V617F基因突变。JAK2V617F基因突变一方面通过激活白细胞、红细胞及血小板，使其过度表达从而在血栓形成的过程中也发挥重要作用；另一方面JAK2V617F基因阳性的MPN 患者凝血系统处于激活状态也加剧了血栓形成的风险。另外JAK2V617F基因突变在没有达到WHO MPN诊断标准的患者中出现，也会增加这部分患者血栓形成的风险，比如脑血栓，心血管事件，下肢静脉血栓，深静脉血栓形成等，所以及时对这部分患者做JAK2V617F基因检测在预测血栓性疾病中也有一定的意义。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.14.036

046000 山西省长治市，长治医学院(邢明泉);长治医学院附属和平医院血液科(申徐良);郑州大学(吴维霞)

申徐良,450000 山西省长治市，长治医学院附属和平医院;

E-mail:shenxlcyp@sohu.com

R 733.3

A

1002-7386(2017)14-2201-03

2017-02-15)