中药防治糖尿病肾病的研究进展

谢 玲，薛 瑞，翟若男，郑丽阳，桂定坤

(1.上海海洋大学，上海 201306；2.上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见而又严重的并发症之一[1]，是最常见的严重微血管并发症[2]，临床特征为蛋白尿、渐进性肾功能损害，且蛋白尿期又是DN的难治阶段。由于长期糖代谢异常导致肾小球毛细血管基膜增厚，系膜细胞及系膜基质增加而致弥漫性或结节性肾小球硬化[3]。目前，随着我国糖尿病发病率的逐年升高，DN的发病率也逐年升高[4]，并成为糖尿病患者死亡的主要原因之一。目前现代医学主要通过控制血压，血糖，调节脂质代谢治疗DN，都没有达到很好的治疗效果，到病情发展到后期只能通过透析治疗进行缓解，从而维持生命[5]。因此，研究中药有效成分治疗DN具有重要意义。中药在DN治疗方面历史悠久，大量临床实践表明，无论是单味中药提取物，还是中药复方都在DN方面进行了大量的探索，相继研究出了一些新的中药复方制剂[6]。中医药在治疗DN方面运用理论与实践的结合，有多种方式，多种靶点，多种途径的作用特点，对DN的多个致命通路具有调控作用[7]。近年来有关中药活性成分治疗DN的研究取得了较大进展，研究较多的主要有大黄、当归、黄芪、三七等。本文通过查阅归纳，整理文献资料，对以上中药有效成分对治疗DN的相关研究展开综述，以期为DN的有效治疗提供依据。

1 大黄

大黄具有活血通经，凉血解毒，泻热通便等功效。大黄的提取物中对肾脏起着保护作用的主要为蒽醌类中的大黄酸和大黄素[6]。经临床研究发现，经过大黄治疗的慢性肾功能衰竭患者血中IL-6 显著下降，肾功能指标好转，表明大黄可通过抑制IL-6分泌，减轻肾脏免疫性炎症反应，从而改善肾功能[8]。刘志红等[9]研究报道，大黄酸能够抑制TGF-β诱导的肾小球系膜细胞的肥大、增生以及ECM的产生，还能显著抑制TGF-β介导的系膜细胞GLUT1的表达与细胞对葡萄糖的异常摄入。李洪江等研究结果发现，大黄能抑制烫伤大鼠肠黏膜上皮细胞TNFR1和TNFR2的表达，可显著降低血浆内TNF-α的浓度[10]。王军等研究表明，在大黄素防治DN大鼠早期肾损伤的研究中，结果证实大黄素可以抑制TNF-α的肾内合成与释放，阻断其降低血管张力的作用，减轻肾小球高滤过，从而达到防治糖尿病大鼠早期肾损伤的作用[11]。大黄提取物治疗DN的分子细胞机制主要是作用于相关细胞因子，改善DN的糖、脂代谢紊乱，影响肾血流动力学，减轻肾脂质过氧化损伤，调节肾成纤维细胞增殖凋亡[6]。

2 当归

当归是常用中药之一，为伞形科植物当归的根，主要含有阿魏酸、木蜡酸、阿魏酸松伯醇酯、棕榈酸、邻苯二甲酸-2-乙基己酯、邻苯二甲酸二丁酯等，其味甘、性温，具有调经止痛，润燥滑肠，补血活血等功效[12]。宋锦叶等[13]研究表明，当归具有抗氧化、抗组织纤维化和清除自由基的作用，可以改善肾脏组织的血流灌注情况减轻组织的缺氧性损伤，从而延缓肾脏疾病的进展。通过当归对肾功能，骨形态发生蛋白-7(BMP-7)表达的研究，及在高糖环境下糖尿病大鼠肾小球系膜细胞(GMC)的活性氧簇(ROS)水平的影响，结果发现当归可增加肾小球系膜细胞内源性BMP-7的表达，并能减轻糖尿病大鼠的肾脏氧化应激(OS)，表明当归具有改善DN的肾功能的作用[14]。郑鸿翱等[15]在当归对兔甘油致急性肾衰的保护作用及其机制实验中，研究结果发现当归组血清肌酐(Scr)、丙二醛(MDA)、尿素氮(BUN)、尿总氨基酸(UTAA)、滤过钠排泄分数和肾组织钙含量均明显降低，而肾组织ATP酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)活性均升高，并且实验组的肾脏病理形态学变化减少。表明当归可能具有显著抗缺血性肾衰，改善微循环，减少氧自由基损伤，减少细胞内钙超载，保护抗氧化酶活性及ATP酶活性等作用。此结论目前尚缺少相关实验证据，因此有待进一步的动物实验研究以确认其具体作用和机制。从莉萍等[16]在临床研究方面，发现当归注射液能够显著降低DN患者的尿蛋白，减轻肾损害，从而达到治疗DN的功效。

3 黄芪

黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，甘、微温，归肺、脾经。具有利水消肿，补气升阳，生津养血，固表止汗，行滞通痹，敛疮生肌，托毒排脓之功效[17]。黄芪的主要成分为多糖类、氨基酸、黄酮类、皂苷类、微量元素及其有机物等[18]。临床药理作用方面主要有抗衰老，提高免疫力，调节血糖血脂，提高机体抗应激能力，对造血功能障碍有明显的保护作用，对肾脏和肝脏有明显的保护作用，抗菌、抗病毒及抗肿瘤等作用[17]。黄芪广泛应用于治疗糖尿病及肾脏疾病，据统计，在常用的518个中医治疗糖尿病的处方中黄芪使用频率最高[19]。桂定坤等研究中，AS-IV可抑制高糖诱导的足细胞凋亡及ROS产生，能显著降低足细胞丙二醛(MDA)并升高抗氧化酶过氧化氢酶(CAT)及超氧化物歧化酶(SOD)水平，AS-IV还能够下调高糖诱导的足细胞Bax蛋白表达并上调Bcl-2蛋白表达[20]。在体内研究中，AS-IV可显著改善STZ诱导的DN大鼠肾脏病理损伤及白蛋白尿，还能改善DN大鼠足细胞损伤及凋亡，并能部分恢复DN大鼠肾组织Bax/Bcl-2表达平衡及抑制Caspase-3激活。根据以上研究推测，AS-IV可通过抗氧化、恢复Bax/Bcl-2表达平衡及抑制Caspase-3激活，从而达到防治DN足细胞凋亡的功效。孙立等[21]通过研究体外高糖培养人肾小球系膜细胞株(MCs)发现，黄芪甲苷可抑制高糖诱导的MCs细胞增殖肥大及瞬时电位受体阳离子通道6(TRPC6)蛋白表达下调，从而保护MCs细胞的活力和收缩功能，黄芪甲苷均可抑制MCs中高糖上调的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(Nox4)蛋白表达水平，活性氧(ROS)生成、Akt蛋白及核因子kB抑制蛋白α(IkBα)的活化，可推测AS-IV可能通过调控NADPH氧化酶/ROS/Akt/NF-kB信号通路发挥对DN的保护作用。现代药理学研究显示黄芪具有降低血TGF-β1和Ⅳ型胶原水平和改善糖尿病肾脏的病理损害等多方面作用[22]。现代药理研究亦表明黄芪具有降低血TGF-β1和Ⅳ型胶原水平和改善糖尿病肾脏的病理损害等多方面作用[22]。

4 三七

三七为五加科人参属植物，是我国传统的名贵中药材，是常用中药之一。在改善心肌缺血、维持血液循环、抗肿瘤、抗氧化、抗休克、抗心律失常、抗衰老、抗细胞增殖、抗炎、止血镇静、提高智力等方面均显示出一定的药理作用[23-25]。三七的主要活性成分为皂苷，目前已从三七的不同部位获取70多种单体皂苷[26]。张征宇[27]研究表明三七含有三七皂苷等，有改善血液循环、降低毛细血管通透性、降低血脂的作用，也能降低DKD患者尿B2微球蛋白、血B2微球蛋白及尿微量蛋白。Huang等[28]在考察三七皂苷R1(NR1)对链脲霉素诱导的DN大鼠模型足细胞的保护作用，并探索三七皂苷保护肾脏的反应机制的研究中，发现NR1通过改善组织学改变，增强肾病蛋白和足细胞跨膜蛋白的表达，减弱肌间线蛋白的表达，抑制炎症反应和足细胞凋亡改善肾脏功能。此外，NR1治疗增强了PI3K(p85)和Akt的磷酸化，表明与PI3K/Akt 信号通路的激活有关。而且NR1治疗减弱了NF-κB (p65)的磷酸化，表明NF-κB的下调。这项研究证明NR1通过PI3K/Akt信号通路抑制炎症和凋亡改善了足细胞损伤，从而为DN的治疗提供可靠的依据。

5 中药复方

在治疗DN的过程中，中西医结合治疗在临床多采用中药复方进行DN的治疗。周必发等[29]研究发现，当归补血汤复方(含当归、黄芪)有明显的降血脂、降血糖作用。当归补血汤可以明显抑制细胞中HPA的表达及GMC增殖，预防肾小球硬化的发生、发展以及恶化，从而发挥延缓DN进展的作用[30]。补阳还五汤(黄芪、桃仁、红花、川芎、当归、地龙、赤芍)首载于《医林改错》，有益气活血之功效[31]。伊春花等[32-33]研究表明，补阳还五汤可以减少尿微量白蛋白排出，改善血脂、血液黏度，保护肾脏功能，有助于提高临床疗效，从而用于治疗DN。研究表明，参芪补肾汤(人参、黄芪、枸杞、当归、淫羊藿、杜仲、砂仁、草豆蔻、姜半夏、大黄、土茯苓、丹参、水蛭、车前子、牛膝、甘草)可能会改善CRF患者的营养状况，减少Scr、BUN的蓄积，抑制分解代谢，改善肾脏微循环，增加肾小球滤过率[34]。肖炜等[35]研究发现，中药制剂黄芪、大黄复方可以抑制高糖诱导的系膜细胞增殖及细胞外基质分泌，从而发挥治疗DN的功效[35]。李红哲[36]研究发现，自拟补肾排毒汤(白花蛇舌草、小黄菊、太子参、焦白术、炒山药、菟丝子各，牛蒡子、川芎、制大黄、三七，黑杜仲、枸杞子、紫丹参，生黄芪)可显著改善肾功能，治疗DN疗效显著。赵红心等[37]研究表明，当归补血汤(黄芪、当归、川芎、水蛭、丹参、三七)在治疗早期糖尿病患者中，患者体内尿清蛋白排泄率明显升高，血内肌酐清除率(Ccr)及24 h尿蛋白定量明显降低。因此得出结论，当归补血汤治疗早期DN疗效显著。 黄芪消渴汤(黄芪、生地、山药、三药、沙参、麦冬、五味子、白术、茯苓、女贞子、墨旱莲、丹参、川芎、益母草、天花粉、黄精、甘草)可以有效改善尿蛋白排泄量，控制血糖，延缓DN的发展，值得临床推广应用[3]。高菁等[38]运用益气养阴、活血化瘀散结之法(黄芪、生地黄、制大黄、夏枯草、三七、卫矛、山茱萸、枳壳)研究表明，其能够改善早期DN气阴两虚型患者的症状、对降低尿蛋白有较好的治疗作用，具有很好的前景，可做进一步的研究。

6 结语

中医理论认为，DN属“水肿”、“消渴”等范畴，脾肾阴虚是引发本病的重要原因，痰湿、血瘀为主要的病理产物[39]。综上所述，中药在治疗DN方面发挥了巨大的作用。随着科技的进步，研究者们不断致力于中药治疗DN的研究，许多中药成分不断被发现，为DN的研究提供新的治疗手段，具有重要的意义。大黄、当归及三七单味药治疗DN的研究很多，且疗效显著，目前关于大黄与当归复方及大黄与三七复方治疗DN的研究甚少，因此可对大黄与当归复方及大黄与三七复方治疗DN的功效做进一步研究。

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