DOT1L对急性白血病靶位研究与靶向治疗的意义与前景

张 祝，黄涵柽，高开波

三峡大学人民医院，宜昌市第一人民医院(湖北 宜昌 443000)

·医学综述·

DOT1L对急性白血病靶位研究与靶向治疗的意义与前景

张 祝，黄涵柽，高开波*

三峡大学人民医院，宜昌市第一人民医院(湖北 宜昌 443000)

急性白血病(AL)为克隆性恶性疾病，其主要特征表现为异常原始细胞大量增殖积聚，并不断对其他组织和器官进行浸润。研究证实，组蛋白对基因调控具有重要作用，现已发现的端粒沉默样阻断蛋白(DOT1L)是一种组蛋白，其缺乏Su(var)3-9,Enhancer-of-zeste and Trithorax(SET)结构域，具有赖氨酸甲基转移酶(H-Lys-M)活性，可定向性促进组蛋白H3第79位赖氨酸(H3K79)的快速甲基化，这一过程与AL的发生与发展密切相关。本文根据DOT1L结构特点与功能特点，综合论述DOT1L促进H3K79的过度甲基化在AL的发生、发展及预后中的作用，借以彰显DOT1L在AL靶位研究和靶向治疗中的意义与应用前景。

急性白血病；DOT1L；组蛋白甲基化；靶位研究；靶向治疗

急性白血病(Acute leukemia，AL)为克隆性恶性疾病，主要特征表现为异常原始细胞大量增殖积聚，并不断对其他组织和器官进行浸润。其临床特征是发病快、并发症多、死亡率高。目前，对于AL的发病机制尚未全部清楚，认为是多因素共同作用或共同诱发的结果。随遗传学、分子生物学、细胞生物学、基因重组技术等的快速发展，AL的发病机制在分子学方面逐渐清晰。已经证实[1]AL的发生、发展和预后与表观遗传学(apparent genetics，AG)异常修饰密切相关。研究发现[2]在AG修饰过程中，无需改变DNA序列，可通过DNA甲基化、mRNA调控或组蛋白3/4(Histones-3/4，H3/H4)修饰等直接调控其基因的转录，以进一步调控其生物效应。组蛋白的修饰系甲基化、磷酸化、乙酰化、SUMO化、糖基化以及泛素化等多种生物学转换过程[3]。尽管目前AL的病因不明，治疗手段不完善，但AL的新靶向治疗随多数AG异常的可逆性却产生了可能性。尤其是作为组蛋白甲基化过程中的重要媒介——端粒沉默样阻断蛋白(disruptor of telomeric silencing 1-like，DOT1L)，在AL的发生发展中具有重要意义。因此，以DOT1L为特异性靶向治疗也将成为AL病因探索和治疗药物研究的新趋势。现就DOT1L的结构特点和功能特点及其调控下游信号通路环节予以综合阐述，分析其与AL发生、发展及预后的相关性，彰显其在AL病因探索和治疗药物研究方面的意义与应用前景。

1 DOT1L的结构、功能特点及其下游信号通路H3的调节

1.1 DOT1L的结构、功能特点DOT1L是在酵母中最先发现的一种可以扰乱芽殖酵母端粒沉默，并在进化上具高度保守性的组蛋白赖氨酸甲基转移酶[4]。完整的人类DOT1L(hDOT1L)含有氨基酸1 537个，是一个独特的唯一不含SET结构域的组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶(HKMT)，由催化结构域HMTase(活性域)、N末端螺旋结构域和DOT1L活性不可或缺的C末端(开放α/β结构)组成[5]。结构中的HMTase催化结构域可以与S-腺苷蛋氨酸(SAM)结合，而作为甲基化基底酶辅因子和合成S-腺苷-高半胱氨酸(SAH)[6]。分子生物学和细胞生物学研究显示，位点HMTase催化结构域的甲基修饰与基因的转录激活和延伸密切相关，可启动和/或维护一个活跃转录状态，促进下游靶基因的表达[7]。其中，C-末端是高度富集15个碱性赖氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)残基构成的多肽小片段，对于酶-底物识别与结合来说，相应残基中缩合的正电荷和核小体中的负DNA链之间的相互强静电作用是必需的。DOT1L是一种分布酶，可特异性结合核小体且催化H3的由DOT1L调控的组蛋白H3赖氨酸79(H3K79，第79位赖氨酸)的甲基化修饰过程。在DOT1L催化H3K79甲基化修饰的整个过程中，其本质就是ε氨基的甲基化转化过程。这些甲基化的转化修饰有H3K79Me1(单甲基化)、H3K79Me2(双甲基化)和H3K79Me3(三甲基化)3种分子生物学转化形式，其中H3K79Me3是H3K79甲基化过程最多的一种[8]。H3K79甲基化而影响基因表达的过程较为复杂，最终结果取决于其所位于的残基情况，在不同环境或者不同阶段，对基因表达的调控表现为不同的效应，甚至出现促进基因表达和抑制基因表达两种相反的结果[9]。

1.2 DOT1L对下游信号通路H3的调控H3或H4的赖氨酸或精氨酸残基的单一化或统一化甲基化修饰，是DOT1L对其下游信号通路的主要调控方式。共激活因子相关的精氨酸甲基转移酶-1(coactivator arginine methyltransferase，CARM1)和蛋白精氨酸甲基转移酶(protein arginine meirhyltansferase，PRMT1)是H3和H4上Arg残基甲基化过程中不可缺少的转移酶。分子生物学实验证实[10]在H3的Arg残基上所发生的甲基化转换位点有5个，即H3K4/9/27/36/79，而H4一般只有1个，即H4K20。对于真核生物来说，在H3或H4特异结合位点上，通常其Lys残基的H3K79Me1、H3K79Me2和H3K79Me3均可同时出现。而Arg残基只能出现H3K79Me1和H3K79Me2，一般不出现H3K79Me3。研究表明[11]组蛋白的甲基化过程，其发生机制和特异性结合位点具有高度保守性和复杂性。尽管许多不同的组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferase，HM)在生物化学反应中具有相同作用的特异性底物，但各个酶所调控的基因却不尽相同，且其调控存在的细胞进程不同，这体现出细胞进程的精细性、精准性及多样性。

2 DOT1L与肿瘤发生发展的相关性

DOT1L在哺乳动物的心、肾、脑、乳腺、结直肠等多种器官广泛表达，直接参与多种血细胞的生成、分化以及正常细胞的增殖[12-13]。研究发现[12]DOT1L对于胚胎正常发育的维系以及造血系统的完整性、心肾等重要器官功能的维持具有重要作用。Ooga M等[14]发现塑造小鼠模型的DOT1L表达异常可使细胞有丝分裂受阻，导致细胞持续停留在二细胞阶段，表明在植入前DOT1L参与了哺乳动物胚胎异染色质的重塑过程。发现敲出DOT1L基因小鼠成功构造了扩展性心肌病动物模型，证实DOT1L在心肌细胞中通过调节肌营养不良蛋白(dystrophin)的表达来维持心肌细胞的功能。Wu H等[15]研究显示，肾夹层细胞瘤中DOT1L显著高表达，证实DOT1L是通过调节mRNA和水通道蛋白2(Aquaporin 2，Aqp2)的表达参与了肾夹层细胞瘤的发生。Burrner N等[16]发现突变的AF9/MLLT3可导致神经发育异常，表现为癫痫、共济失调等，最后证实DOT1L是通过与AF9相互作用而调控H3K79甲基化，来完成对大脑皮质发育和神经系统功能影响的。Cho MH等[17]发现DOT1L的表达量与乳腺癌的发生和侵袭性呈正相关。Donner I等[18]在外显子基因测序中发现，DOT1L可能是有利于胃癌的发展与扩散。Kryczek I等[19]发现IL-22可借以上调DOT1L的表达，大量催化H3K79的二甲基化过程，从而使得结肠癌细胞原癌基因的表达进一步上调，最终让结肠癌干细胞的生成与发展得到诱导和加速。

3 DOT1L与AL发生、发展及预后的相关性

3.1 DOT1L促进H3K79过度甲基化AL系造血组织的原发恶性肿瘤疾病，多见于成人、呈散发性分布、病程具有自限性的混合型白血病(Mixed leukemia，ML)，通常在遗传学上和分子生物学上均伴有MLL基因重排(mixed lineage leukemia rearrangement，MLL-r)，发病率一般在5%～10%。临床统计发现[20]其中超过5%的成人MLL-r多为急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)，而急性骨髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)的患者却多见于年龄较小的儿童，且年龄愈小，AML的比例就愈大，特别是婴儿比例更大，在AML患者中超过70%是婴儿，占婴儿ALL总患病的35%～50%[21]。从遗传学和分子生物学研究均已证实，存在11号染色体长臂2区3带(即11q23)的MLL，是在HOX基因转录过程中与之密切相关的上游调节因子，在所有AML的患者中，发现HOXA9的表达均明显上调[21]，表明与AL极为密切的靶基因至少与HOXA9基因相关。MLL是含3 969个氨基酸残基的具有多个结构的大蛋白，其N末端的AT钩可结合至富含AT的DNA区的小沟，而C末端的关键活性结构——“SET结构域”本身就是组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)甲基转移酶[22]。研究表明[23]MLL正常情况下是结合至某些基因的启动子区域和使H3K4甲基化从而诱导其下游基因的表达和活性转录。H3K4甲基化异常的影响环节，主要是通过促其核小体(Nucleosomes，NLM)的核心球体部位H3K79-Lys的快速甲基化来实现的。这是迄今为止首次被发现的组蛋白Lys甲基转移酶(Histone Lysine-Methyltransferase，HLys-M)，也是通过发生甲基化而导致其缺乏关键活性“SET结构域”的唯一转移酶。

对于MLL基因来说，若在其转录过程中PHD与RD结构域之间出现断裂的话，则C末端的关键活性结构“SET结构域”就会因易位重排而丢失(不具有正常的H3K4甲基转移酶活性)，同时在11号染色体上与其他伙伴基因形成融合基因。这一易位重排最终导致其翻译过程中所编码的MLL1蛋白为异常功能的融合蛋白(fusion protein，FP)。其相应组成调整为：C端的融合伙伴蛋白和N端的SNL结构域、RD结构域及AT钩结构域。同时MLL的FP获得了来自于伙伴蛋白的新功能，目前已经发现了超过70种功能不同的融合伴侣基因，其中只有少数基因占优势，最常见的融合伙伴包括AF4，AF9，AF10和ENL[24]。相应编码的MLL1异常功能蛋白FP，可直接与某些RNA聚合酶II(RNA polymerase II，Pol II)的相关延伸因子互为影响或调节，相互促进表达而可能形成一种具有调控基因快速协调性表达的超级大分子复合物(super elongation complex，SEC)[25]。这些SEC的异常激活，可促进胚胎干细胞的定向分化，这可能是高诱发婴幼儿AL和HIV的重要因素。通过物理结合的DOT1L成为转录蛋白复合物的一部分，此类融合序列与DOT1L蛋白结合后到达MLL蛋白的作用位点。临床研究也证实[10]在MML的RL基因筛选中，证实其甲基化水平异常。MML的多种FP与HLys-M有着密切的生物学相关性，尤其是在RL的发病与发展中施展着重要的生物学调节效应，最终导致其相关下游调控基因(如MEIS1、HOXA9/10)的异常表达，造成血细胞的异常分化，进而诱发AL的发生[26]。

Okada Y等[27]在2005年已经明确MLL-AF10是第一个MLL的FP，MLL-AF10具有八肽基序和亮氨酸拉链(OM-LZ)2个区域，其中OM-LZ区域是白血病转化过程中所必需的能提高DOT1L活性的关键区域。现已研究证实，MLL-AF10通过招募hDOT1L并与之互相作用，共同催化完成H3K79的快速过度甲基化，最终引起相关基因(HOXA，包括HOXA7和HOXA9)等随后一系列的表达上调而诱发和促进白血病的发生与发展[28]。Bach C[29]系统阐述了DOT1L催化H3K79过度甲基化在白血病的发生与发展中所发挥的重要生物学效应。

3.2 DOT1L与AL预后的相关性DOT1作为一类新发现的甲基化转移酶，近几年得到了广泛的关注。DOT1L与多种生物学过程有着密切的相关性，如白血病的发生发展、肿瘤的发生发展、细胞周期的调节、多种基因的调控、核染色质的沉默、组织损伤的修复以及心血管功能等。目前，对于哺乳动物细胞系中，DOT1被介导及DOT1的介导功能均未明。有报道证实[30]DOT1L介导的H3K79过度甲基化可以增强细胞的转录活性，若其甲基化程度偏低，转录基因活性也相应受到一定程度的抑制，而且许多相关基因表达的抑制程度与DOT1L所直接介导的H3K79过度甲基化程度呈负相关性。有学者发现[31]从DOT1L的MLL-AF9基因敲除小鼠模型的骨髓中所分离得到的造血干细胞，其增殖明显弱于未敲除小鼠模型，明显受到抑制，且其细胞调亡早而明显。有研究证实[32]鼠HLys-M的mDOT1a对于醛固酮(ALD)所直接调控的肾小管上皮细胞Na+通道基因的表达具有明显关联性。ALD通过调控肾小管上皮细胞Na+通道的α亚基，来实现对肾小管上皮吸收Na+的有效调控，是肾小管上皮细胞Na+通道的主要调控因子。ALD能通过下调肾髓质集合管上皮细胞mDOT1a的mRNA表达，进一步阻止肾小管上皮细胞Na+通道α亚基的5′侧翼序列特定位点的甲基化过程，从而完成对Na+通道基因的反式激活程序。有实验报道[33]RNAi可明显下调mDOT1a基因的表达水平，而稳定转染荧光素酶基因长期的持续表达水平，但若过度表达，又可能引起其启动子区域的过甲基化，反过来下调H3K79基因的表达，最终使得启动子所启动的相关荧光素酶活性的明显降低。若该基因出现突变，会使其失去甲基转移酶的活性，相应启动子的抑制效应也会被相应取消。

MLL重排的绝大多数白血病患者明显预后不良。有研究表明[34]在AML和ALL中发现都有伴侣基因ENL，其中AML最常见伴侣基因为AF9，ALL最常见伙伴基因为AF4。FAB分型的AML患者中，临床观察证实AML-M4/M5的发生率明显与MLL-AF6/9/10融合基因的表达程度呈正相关性。此类患者发病时，其临床表现常伴有LDH活性增强、白细胞计数显著增高、肝脾淋巴结肿大以及皮肤器官受累等。这一类患者往往不敏感于常规化疗，缓解后复发率高，甚至恶化，其预后差，平均生存期短，很难达到理想的临床效果。目前，能明显改善预后和延长生存期的最为理想的治疗手段就是造血干细胞移植术。

4 讨论

自发现DOT1L在AL的发生与发展中具有重要作用以来，DOT1L的靶向调控药物研究就成为攻克AL的又一新热点。随着2011年第一个DOT1L靶向抑制药物的问世，2年后随之又新研发出了具有较高靶向性的DOT1L组蛋白甲基转移酶抑制剂(Histone methyltransferase inhibitor，HMI)—EPZ-5676(C30H42N8O3)，其药理学特点是清除快、口服吸收率低、稳态性好、靶向性强等，较其它甲基转移酶的选择性强37 000倍，目前已进入到I期临床试验中[35]。EPZ-5676是S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的一种结构类似物，其作用机制是其活性基团选择性占据并封闭了DOT1L的SAM结合袋，引起DOT1L空间构象的异位，暴露了DOT1L的SAM疏水袋以外的其他氨基酸结构域，从而阻止H3K79的甲基化。在应用EPZ5676治疗MLL重排性AL的多项临床研究中证实，其在一定剂量下可通过持续阻止H3K79的过度甲基化，并能使MLL融合靶基因的表达明显下调，而促进MLL易位的AL细胞系凋亡，扭转白血病基因的转录和表达。因此，对于hDOT1L的甲基转移酶活性靶向抑制(阻止过度甲基化)的研究，将可能成为未来相当长一段时间靶位研究AL的发生、发展和靶向治疗AL的新方向，这对于AL发生、发展及靶向药物治疗研究具有重要意义和可观的应用前景。

AL的发生发展与血细胞、骨髓造血干细胞的异常增殖与正常凋亡失衡密切相关。近年来，与MLL相关的AL发病率呈升高态势，而其发病机制尚一直处于深入探索阶段。但现有迹象肯定，AL的发生与发展，与DOT1L对MLL-AF4/6/9/10以及ENL等多个相关MLL伴侣基因的调节具有密切相关性[36]，表明DOT1L是在MLL相关性白血病发病研究和治疗研究中的关键靶点。此外，DOT1L相关组蛋白表达异常，导致的甲基化修饰与AL的发生与发展密切关联，表明MLL基因异常融合而引起的有转录活性的融合蛋白异常表达，通过下游信号的异常调控，致使细胞周期与凋亡状态失衡，也是导致AL发生与发展的重要信号传导通路。因此，明确MLL融合蛋白导致白血病的分子机制和H3K79组蛋白甲基化程序，对提供和选择特异性靶向治疗策略显得尤为重要。

随着DOT1L抑制剂逐渐被研究者合成和发现，必将越来越多的临床实验证实其潜在临床治疗价值和广阔的应用前景。但目前该类抑制剂的研发尚处于初始阶段，仍存在诸多急需解决难题。显然，由于DOT1L的生理学意义以及其全身多组织器官的广泛分布特点所限，致使DOT1L抑制剂用于靶向治疗白血病，目前尚存在诸多困难。如表观遗传修饰的改变不仅发生在肿瘤细胞，同时也会影响其他细胞的重编。因此要克服该类抑制剂由此带来的毒副作用，是今后相关靶向药物研发所面临的一大挑战。当然，DOT1L作为组蛋白甲基转移酶，在AL的发生与发展中具有促进作用，特别是与MLL相关白血病的发生与预后息息相关，相信随着对DOT1L参与白血病精准机制的更深入靶位研究，针对DOT1L靶向治疗很可能成为AL患者的福音。

[1] Kim TK,Gore SD,Zeidan AM.Epigenetic Therapy in Acute Myeloid Leukemia:Current and Future Directions[J].Semin Hematol,2015,52(3):172-183.

[2] Huber FM,Greenblatt SM,Davenport AM,et al.Histone-binding of DPF2 mediates its repressive role in myeloid differentiation[J].Proc Natl Acad Sci USA,2017，66(3):1-12.

[3] Sparmann A,Van LM.Polycomb silencers control cell fate,development and cancer[J].Nat Rev Cancer,2006,6(11):846-856.

[4] 高文龙,刘红林.DOT1—一类新的组蛋白赖氨酸甲基转移酶[J].遗传,2007,29(12):1 449-1 454.

[5] Min J,Feng Q,Li Z,et al.Structure of the catalytic domain of human DOT1L,a non-SET domain nucleosomal histone methyltransferase[J].Cell,2003,112(5):711-723.

[6] Horiuchi KY,Eason MM,Ferry JJ,et al.Assay development for histone methyltransferases[J].Assay Drug Dev Technol,2013,11(4):227-236.

[7] Sabra M,Texier P,Maalouf J,et al.The Tudor protein survival motor neuron (SMN) is a chromatin-binding protein that interacts with methylated lysine 79 of histone H3[J].J Cell Sci,2013，126(16):3 664-3 677.

[8] Barry ER,Corry GN,Rasmussen TP.Targeting DOT1L action and interactions in leukemia:the role of DOT1L in transformation and development[J].Expert Opin Ther Targets，2010,14(4):405-418.

[9] Copeland RA.Molecular Pathways:Protein Methyltransferases in Cancer[J].Clinical Cancer Research,2013,19(23):6 344-6 350.

[10] Jo SY,Granowicz EM，Maillard I,et al.Requirement for Dot1l in murine postnatal hematopoiesis and leukemogenesis by MLL translocation[J].Blood,2011,117(18):4 759-4 768.

[11] Yao Y,Chen P,Diao J,et al.Selective inhibitors of histone methyltransferase DOT1L:design，synthesis，and crystallographic studies[J].J Am Chem Soc,2011,133(42):16 746-16 749.

[12] Feng Y,Yang Y,Ortega MM，et al.Early mammalian erythropoiesis requires the Dot1L methyltransferase[J].Blood,2010,116(22):4 483-4 491.

[13] Nguyen AT,Xiao B,Neppl RL,et al.DOT1L regulates dystrophin expression and is critical for cardiac function[J].Genes Dev,2011，25(3):263-274.

[14] Ooga M,Suzuki MG,Aoki F.Involvement of DOT1L in the Remodeling of Heterochromatin Configuration During Early Preimplantation Development in Mice[J].Biology of Reproduction,2013，89(6):145-154.

[15] Wu H，Chen L,Zhou Q,et al.Aqp2-expressing cells give rise to renal intercalated cells[J].J Am Soc Nephrol,2013,24(2):243-252.

[16] Buttner N，Johnsen SA，Kugler S,et al.Af9/Mllt3 interferes with Tbr1 expression through epigenetic modification of histone H3K79 during development of the cerebral cortex[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2010,107(15):7 042-7 047.

[17] Cho MH，Park JH，Choi HJ,et al.DOT1L cooperates with the c-Myc-p300 complex to epigenetically derepress CDH1 transcription factors in breast cancer progression[J].Nat Commun，2015，6(1):7 821.

[18] Donner I，Kiviluoto T,Ristimaki A，et al.Exome sequencing reveals three novel candidate predisposition genes for diffuse gastric cancer[J].Fam Cancer，2015，14(2):241-246.

[19] Kryczek I，Lin Y，Nagarsheth N，et al.IL-22+CD4+ T Cells Promote Colorectal Cancer Stemness via STAT3 Transcription Factor Activation and Induction of the Methyltransferase DOT1L[J].Immunity，2014，40(5):772-784.

[20] Meyer C，Schneider B，Jakob S，et al.The MLL recombinome of acute leukemias.Leukemia 20[J].Leukemia，2006，20(5):777-784.

[21] Mohan M,Lin C,Guest E,et al.Licensed to elongate:a molecular mechanism for MLL-based leukaemogenesis[J].Nature Reviews Cancer,2010,10(10):721-726.

[22] Krivtsov AV,Armstrong SA.MLL translocations，histone modifications and leukaemia stem-cell development[J].Nat Rev Cancer，2007,7(11):823-833.

[23] 黎彦璟,陈勇.组蛋白甲基转移酶MLL1的结构与功能研究进展[J].中国细胞生物学学报，2014,21(7):857-868.

[24] Bernt KM,Zhu N,Sinha AU,et al.MLL-rearranged leukemia is dependent on aberrant H3K79 methylation by DOT1L[J].Cancer Cell,2011,20(1):66-78.

[25] Liu K,Shen D,Shen J,et al.The Super Elongation Complex Drives Neural Stem Cell Fate Commitment[J].Dev Cell，2017，40(6):537-551.

[26] Stein EM，Tallman MS.Mixed lineage rearranged leukaemia[J].Current Opinion in Hematology，2015，22(2):92-96.

[27] Okada Y，Feng Q，Lin Y，et al.hDOT1L links histone methylation to leukemogenesis[J].Cell，2005，121(2):167-178.

[28] Deshpande AJ,Deshpande A，Sinha AU，et al.AF10 Regulates Progressive H3K79 Methylation and HOX Gene Expression in Diverse AML Subtypes[J].Cancer Cell，2014，26(6):896-908.

[29] Bach C，Slany RK.DOT the Path to Doom:How Acceleration of Histone Methylation Leads to Leukemia[J].Cancer Cell，2014，26(6):781-782.

[30] Nguyen AT,Taranova O,He J,et al.DOT1L，the H3K79 methyltransferase,is required for MLL-AF9-mediated leukemogenesis[J].Blood,2011,117(25):6 912-6 922.

[31] Wang X,Chen CW,Armstrong SA.The role of DOT1L in the maintenance of leukemia gene expression[J].Curr Opin Genet Dev,2016,36(3):68-72.

[32] Wu H,Chen L,Zhang X,et al.Aqp5 is a new transcriptional target of Dot1a and a regulator of Aqp2[J].PLoS One，2013,8(1):53-59.

[33] Strikoudis A，Lazaris C，Ntziachristos P，et al.Opposing functions of H2BK120 ubiquitylation and H3K79 methylation in the regulation of pluripotency by the Paf1 complex[J].Cell Cycle，2017,101(3):17-22.

[34] 季国.MLL基因重排阳性急性髓系白血病的临床特点与预后分析[D].苏州大学：2013.

[35] Basavapathruni A，Olhava EJ，Daigle SR，et al.Nonclinical pharmacokinetics and metabolism of EPZ-5676，a novel DOT1L histone methyltransferase inhibitor[J].Biopharmaceutics & Drug Disposition，2014，35(4):237-252.

[36] Loeser H,Waldschmidt D,Kuetting F,et al.Copy-number variation and protein expression of DOT1L in pancreatic adenocarcinoma as a potential drug target[J].Mol Clin Oncol,2017,6(5):639-642.

国家自然基金项目(81560675)。

张祝，女，硕士研究生在读，研究方向：血液肿瘤。*

高开波，男，主任医师，硕士生导师，主要从事血液肿瘤方面的研究。

733.71

A

1008-8164(2017)03-0053-05

2017-06-21责任编辑：艾茜