SOX2在恶性肿瘤中的研究进展

何甚楠，鲁明骞

（1.三峡大学医学院2012级临床医学，湖北 宜昌 443000；2.三峡大学第一临床医学院肿瘤研究所&宜昌市中心人民医院肿瘤内科，湖北 宜昌 443000）

SOX2在恶性肿瘤中的研究进展

何甚楠1，鲁明骞2

（1.三峡大学医学院2012级临床医学，湖北 宜昌 443000；2.三峡大学第一临床医学院肿瘤研究所&宜昌市中心人民医院肿瘤内科，湖北 宜昌 443000）

SOX2是维持干细胞多向分化的重要转录因子，有维持细胞自我更新和增殖的能力，在胚胎发育及恶性肿瘤的发生发展中起着非常重要作用。近年来，越来越多的研究发现，SOX2的异常表达与恶性肿瘤的发生、分化程度、转移及不良预后等方面关系密切，本文就SOX2与恶性肿瘤的研究进展给予综述。

SOX2；恶性肿瘤；干细胞

SOX2是Y染色体上的性别决定区(SRY)家族基因成员之一，是SOX基因族的组成部分(SOX基因族包括SOX1、SOX2和SOX3)，属于B1组，定位于染色体3q26.3～q27上，包含一个外显子，编码由317个氨基酸组成的蛋白质，主要结构包括C-末端、HMG-box DNA结合结构域和N-末端，其中起主要作用的是HMG结构域。SOX2通过HMG结构域识别靶基因，结合特定的DNA序列，在早期胚胎的内细胞团、生殖细胞、多能干细胞以及癌细胞中均可表达，能调控组织细胞的增殖、决定细胞分化方向和维持干细胞的全能性，其缺乏会导致胚胎外胚层发育不良，胚胎停育[1]。此外，SOX2还可以癌基因的形式在肿瘤发生和发展中起着重要调控作用[2]。既往研究发现SOX2在胃癌、胰腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤细胞中异常表达[3-6]，与恶性肿瘤的发生发展、分化程度、转移及预后等密切相关[7-8]。SOX2与恶性肿瘤关系的研究已成为近年来研究的热点，但SOX2与恶性肿瘤的分子机制还不十分清楚，目前仍处于初步阶段，现就SOX2与恶性肿瘤的研究进展综述如下：

1 SOX2与胃癌

胃癌是我国胃肠道肿瘤中最常见的恶性肿瘤之一，胃癌的发生是多基因、多步骤、多阶段的发展过程。SOX2基因能调节细胞的增殖、分化过程，在消化道器官发育和恶性肿瘤的发生、发展中起着非常重要的作用[9-10]。既往研究表明，SOX2基因表达异常是导致胃癌发生的重要因素。SOX2在正常胃黏膜细胞中高表达，而在胃癌细胞中低表达，其机制可能是SOX2与OCT4结合形成OCT4/SOX2复合体，再与靶基因特异性的结合，控制其转录过程，使细胞处于低分化状态，进而出现异常增殖[11-12]。Otsubo等[13-14]通过研究原发性胃癌组织与正常胃组织发现正常胃组织细胞中SOX2表达水平下降与胃癌的发生、转移及不良预后相关。其机制可能为正常卫组织中SOX2高表达，抑制了胎盘特异蛋白1(PLAC1)的表达，使细胞周期停滞在G1～S期，从而抑制胃上皮细胞增殖，而胃癌组织中SOX2低表达，促使细胞增殖；同时，SOX2还可与miR-126结合，降低SOX2在胃癌细胞中的表达水平，促进肿瘤的发生，增强癌细胞浸润、转移的能力。孔庆元等[15]采用免疫组化法分析了120例胃癌患者的癌变组织和20例正常胃黏膜组织，结果显示，胃癌组织中SOX2蛋白表达阳性率为71.67% (86/120)，而正常胃黏膜组织中SOX2蛋白阳性表达率为95.00%(19/20)，胃癌组织的阳性表达率明显低于正常胃黏膜组织阳性表达率(χ2=18.326，P＜0.05)，由此推测SOX2基因可作为早期胃癌诊断及分子靶向治疗的依据。

2 SOX2与宫颈癌

宫颈癌是女性常见的生殖系统恶性肿瘤之一，占女性生殖系统恶性肿瘤的半数以上。宫颈癌的发生与SOX2基因异常表达密切相关[16]。研究发现，SOX2基因在宫颈癌组织中高表达，在正常宫颈组织中低表达，且宫颈癌组织分化程度与SOX2基因表达水平呈反比关系，SOX2基因表达水平越高组织分化水平越低，由此推测，SOX2基因可能参与了宫颈癌发生、发展的过程，并可能与宫颈癌组织的分化程度、浸润深度及转移相关，且SOX2基因表达水平越高，宫颈癌组织的恶性程度也越高[17]。顾晓荔等[18]采用免疫组化SP法研究发现60例宫颈鳞癌组织中，SOX2基因阳性表达率为68.3%(41/60)，70例CIN组织中，SOX2基因阳性表达率为51.4%(36/70)，20例正常的宫颈组织中，SOX2基因呈阳性表达率为35%(7/20)，由此认为SOX2基因表达水平与宫颈鳞癌的分化程度、TIN分期关系密切，且SOX2表达水平越高，宫颈癌组织分化程度越低、恶性程度越高，这与国外的研究结果一致[19-20]。由此证明，SOX2基因可能参与了宫颈鳞癌的发生、发展过程，今后，可能成为早期诊断宫颈癌的标记物及未来分子靶向治疗的位点。

3 SOX2与肺癌

肺癌是最常见的呼吸系统恶性肿瘤[21]，其发病率在我国呈逐年上升趋势，多种基因参与了其发生、发展的过程，SOX2基因是导致肺癌发生、发展的重要基因之一。 Lu等[22]通过建立动物模型发现建模12～34周后，约过半SOX2基因高表达的小鼠发生肺癌，推测肺癌的发生、发展可能与SOX2基因高表达诱导气道发生化生有关。由此，作者认为SOX2基因表达水平增加可能是促使肺癌发生、发展的重要原因，且SOX2基因表达水平越高，肿瘤恶性程度也增高，这与Sholl等[7]报道结果一致。许伟等[23]应用荧光定量PCR及免疫组化法研究58例肺癌组织标本和20例正常肺组织标本，结果表明，肺癌细胞中SOX2基因阳性表达率为48.7%(19/39)，正常肺组织中SOX2基因表达均为阴性，据此推测，SOX2基因的高表达可能与肺癌的发生、发展有关。此外，Bass等[24]发现肺癌组织细胞中染色体3q26.33上SOX2基因存在的位置存在明显的基因扩增，推测SOX2基因可能在维持上皮细胞多向分化和促进肺支气管上皮化生的过程中起重要作用，其机制可能与SOX2在细胞中高表达可使肺支气管上皮细胞失去分化成熟能力，从而促使肺癌的发生。

4 SOX2与食管癌

在中国，食管癌死亡率在恶性肿瘤中位居第四，主要病理类型是鳞癌[25]。其死亡率居高不下主要原因是食管癌患者早期症状不明显，多在就诊时就已达食管癌的中晚期，预后差。现研究发现，食管癌的发生、发展与SOX2异常表达有关[26]。陈清江等[27]通过原位杂交和免疫组织化学法研究发现，SOX2基因在正常食管黏膜组织中mRNA表达率8.6%(3/35)，显著低于其在癌组织中的表达率46.4%(39/84)；正常食管黏膜组织中SOX2蛋白的表达率为31.4%(11/35)，显著低于其在癌组织中的表达率53.6%(45/84)，故笔者推测食管癌组织中SOX2基因表达水平与癌细胞的分化程度[18]。解智慧等[28]采用免疫细胞化学、Real-time PCR、Westernblot方法研究153例食管鳞癌组织中SOX2基因的表达情况，结果显示：高分化组中，SOX2阴性表达率为88.7%(47/53)，低表达率为7.5%(4/53)，高表达率为3.8%(2/53)；中分化组中，SOX2阴性表达率为58.3%(35/60)，低表达率为16.7%(10/60)，高表达率为25%(15/60)；低分组中，SOX2阴性表达率为40%(16/ 40)，低表达率为12.5%(5/40)，高表达率为47.5%(19/ 40)。故推测SOX2基因表达可能与肿瘤组织学分级呈负相关，即SOX2在组织细胞中表达水平越高，肿瘤分化程度越低，这与Izmalov等[29]和Wang等[30]国内外的研究结果一致，由此推测，SOX2基因可能与食管癌的发生、发展密切相关，对明确食管癌发病机制、寻找早期食管癌的诊断指标和分子靶向治疗位点有重要意义。目前关于SOX2与食管癌发生机制关系的研究报道较少，随着对SOX2基因的结构、功能及转录翻译过程等的研究深入，临床可能将找到治疗食管癌的分子靶点。

5 其他恶性肿瘤

现有研究表明，SOX2基因是维持胚胎发育和干细胞多向分化潜能的重要基因，其表达水平的上调或下调不仅与上述恶性肿瘤有关，还与其他许多恶性肿瘤有关。Rybak等[31]发现SOX2基因在前列腺癌的发生、发展中起重要促进作用；Neumann等[32]研究发现SOX2基因在结肠癌组织中高表达，显著高于正常组织，与结肠癌的发生、发展密切相关；Chen等[33]也发现SOX2基因高表达在非小细胞肺癌发生、发展过程中起重要促进作用。由此推测，SOX2基因可能对癌症的早期诊断有重要意义，是一个有治疗前景的靶向分子。

目前SOX2基因与多数恶性肿瘤发生机制间的联系还不完全清楚，随着研究的深入，有望将SOX2基因用于恶性肿瘤的早期诊断和分子靶向治疗，帮助改善恶性肿瘤患者的预后，延长患者生存时限。

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Pogress in malignant tumors of SOX2.

HE Shen-nan1,LU Ming-qian2.1.Grade 2012,School of Medicine,Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA;2.Institute of Tumor,the First College of Clinical Medical Science,China Three Gorges University/Department of Tumor,Yichang Central People's Hospital,Yichang 443000,Hubei,CHINA

SOX2 is the key transcription factor maintaining the multilineage progress of stem cells,keeping cells self-renewal and proliferation,acting quite an important role in embryogenesis,malignant tumorgenesis and development.Recently,more and more research show that the abnormal expression of SOX2 is closely related to malignant tumorgenesis,malignancy grade,metastasis,poor pragnosis etc.Hereby,we summarize the research progress of SOX2 and malignant tumor.

SOX2;Malignant tumor;Stem cell

R730.2

A

1003-6350（2017）04-0618-03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.033

2016-07-04)

湖北省自然基金面上项目(编号：2014CFB675)；湖北省教育厅重点项目(编号：D20141205)；湖北省卫计委科研基金(编号：WJ2015MB176)；2012年湖北省宜昌市科技研究与开发项目(编号：A12301-03)

鲁明骞。E-mail：Emily9094@126.com