临床药师参与肝硬化自发性细菌性腹膜炎患者抗感染治疗病例分析

谢栋

【摘 要】 目的 探讨临床药师参与肝硬化自发性细菌性腹膜炎患者抗感染治疗的作用。方法 临床药师参与1例自发性细菌性腹膜炎患者的抗感染治疗，临床药师与临床医师共同讨论制订抗感染治疗方案并根据患者病情进行优化。结果与结论 患者病情好转予以出院。临床药师在促进抗菌药物合理用药，提高药物治疗疗效等方面起到了积极重要的作用。

【关键词】 自发性细菌性腹膜炎 臨床药师 抗感染治疗

【Abstract】 Objective To discuss the roles of the clinical pharmacists in the antimicrobial agent treatment.Methods The clinical pharmacist participated in the treatment of a spontaneous bacterial peritonitis patient ， for analyzing and modifing the treatment protocol with clinicians.Results and conclusion Clinical pharmacist with pharmaceutical professional skills has played a positive role in improving the clinical efficacy and rational drug use.

【Key words】 spontaneous bacterial peritonitis；clinical pharmacist；anti-infection treatment

自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是由致病菌经肠道、血液或淋巴系统引起，在腹腔内邻近器官无直接细菌感染来源（如腹腔脓肿、急性胰腺炎、胆囊炎及肠穿孔等）的情况下发生于腹腔的感染，是肝硬化腹水患者常见的并发症之一[1]。由于肝硬化腹水并发SBP的临床表现常不典型且多样化，容易误诊、漏诊而延误治疗，而及时诊断和有效的抗感染治疗可改善SBP患者预后[2]。临床药师应根据患者症状及实验室检查指标协助医生及时明确SBP诊断，并确定经验性抗感染治疗方案以及根据患者感染情况和肝肾功能等的变化进行调整。本文就临床药师在实际工作中参与的1例肝硬化失代偿期合并自发性细菌性腹膜炎患者的抗感染治疗方案进行讨论，为SBP合理抗感染治疗提供思路。

1 病例资料

患者男性，47岁，3月前无明显诱因出现黑便、呕血，查胃镜提示食管静脉曲张（重度）、十二指肠球部溃疡，诊断为肝硬化食管静脉曲张性出血，给予保肝、止血等治疗后病情好转。1周前患者自觉腹胀、腹痛并出现发热，体温最高38.5℃，入院查体患者面色晦暗，可见肝掌及蜘蛛痣，腹部饱满，移动性浊音阳性，双下肢轻度水肿，诊断为“肝硬化失代偿期合并腹水”。入院后查血常规示白细胞12.90×109/L，中性粒细胞百分比0.847，腹水常规示白细胞总数1054×106/L，分类中性粒细胞0.21，给予哌拉西林钠他唑巴坦钠 4.5g q8h抗感染治疗，治疗3天后患者腹腔感染较前有所加重，换用美罗培南1g q8h抗感染治疗后治疗效果不佳，第5天加用替考拉宁400mg q12h×3+400mg qd抗感染治疗，第8天患者继续发热，腹水白细胞较前升高，停用美罗培南，换用大剂量头孢哌酮钠舒巴坦钠3g q6h抗感染治疗，第14天患者体温正常，感染指标基本恢复正常，抗感染治疗至第18天停用抗感染药物。

2 主要诊疗与用药过程

2.1 SBP的诊断

本例患者腹水常规白细胞总数1054×106/L，分类中性粒细胞0.21，未达到腹水中性粒细胞（PMN）计数≥250/mm3的诊断标准，因此患者诊断自发性细菌性腹膜炎尚需腹水培养结果有助于进一步明确。临床药师告知护士患者腹水培养方法应采用床旁无菌抽取较多量的腹水标本（至少10ml）立即注入血液瓶内培养，与原始的常规方法比较，可使PMN>0.25×109/L的腹水标本细菌培养阳性率由41-62%提高到63-93%。美国肝病协会（AASLD）指南提示，当患者PMN<250/mm3并且存在腹膜炎的症状和体征时可以给予经验性抗感染治疗。欧洲肝病协会（EASL）指南则指出，患者PMN<250/mm3时，如果出现全身炎症表现则给予抗感染治疗，如果无任何症状而腹水培养阳性则须再次腹腔穿刺行腹水检查，对于PMN≥250/mm3的患者，按照SBP治疗，其它患者（如PMN<250mm3）应随访。该患者存在腹膜炎症状并且体温及血象升高，存在全身炎症表现，临床药师考虑自发性细菌性腹膜炎病死率高的特点，建议医生进行经验性抗感染治疗。

2.2 初始经验性抗感染治疗的药物选择及分析

由于SBP多由肠道细菌移位引起，最常见的致病菌是肠杆菌科细菌等革兰阴性需氧菌（如大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌等），欧洲指南推荐一线抗感染药物是三代头孢菌素，备选药物包括β-内酰胺酶类/β-内酰胺酶抑制剂合剂和氟喹诺酮类药物，但氟喹诺酮类药物不能用于已使用该类药物预防SBP的患者，氟喹诺酮类药物耐药高的地区以及院内感染的SBP。美国指南也推荐第三代头孢菌素如头孢噻肟或头孢曲松等作为社区感染并且近期无β-内酰胺类抗感染药物使用史的SBP患者的首选药物，而医院内感染并且近期有/无β-内酰胺类抗感染药物使用史的患者，美国指南推荐应基于当地肝硬化患者的细菌药敏试验接受经验性抗感染治疗。临床药师分析，虽然指南推荐三代头孢菌素作为SBP经验性治疗的首选，但通过对近几年我院腹水细菌培养及药敏结果分析，目前产ESBLs细菌明显增多，对三代头孢菌素耐药率较高，并且现已有多项资料显示，大肠埃希菌中产ESBLs比例>30% [3]，如2013年全国耐药监测数据显示，住院患者中大肠埃希菌和克雷伯菌属ESBLs检出率分别为54.0%和31.8%，而我院2015年大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs率分别为57.03%和23.82%。Fernandez等[4]进行的一项前瞻性临床研究显示细菌产ESBLs是肝硬化SBP患者抗感染药物耐药的主要机制，且致病菌对经验性应用的三代头孢菌素并不敏感。Bhat等[5]研究显示经验性应用头孢曲松对SBP有效率仅为50%。而聂为民等[7]研究显示治疗头孢哌酮/舒巴坦治疗肝硬化合并SBP的有效率为96.88%，哌拉西林/他唑巴坦为84.85%，头孢美唑为91.18%。由此可见覆盖产ESBLs细菌的抗感染药物可达到较好的疗效。此外Novovic等[6]回顾性分析显示SBP的病原菌中革兰阳性球菌占45.9%，肠杆菌科细菌占31.7%，而大肠埃希菌仅占16.6%。革兰阳性菌比例有所增加，可能也是致使传统推荐的三代头孢菌素治疗有效率下降的原因。

临床药师建议，由于肠杆菌科细菌目前仍是SBP的主要致病菌，而产ESBLs的肠杆菌科细菌所占比例有逐渐增多的趋势，在SBP经验性抗感染治疗药物选择方面，应考虑三代头孢菌素可能导致的治疗失败，而经验性治疗选择并不敏感的抗感染药物会导致病死率明显升高，因此经验性给予头霉素类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂或碳青酶烯类等可覆盖产ESBLs细菌的药物可提高有效率，如上述抗感染药物治疗效果仍然不佳，需考虑革兰阳性菌感染的可能，及时换用或加用万古霉素或替考拉宁等糖肽类药物。本例患者在与临床医生讨论后考虑哌拉西林钠他唑巴坦钠可覆盖SBP常见致病菌包括产ESBLs细菌，并且许多相关研究报道了哌拉西林/他唑巴坦治疗SBP具有较高的安全性、有效率和疗效成本比。哌拉西林/他唑巴坦属于时间依赖型抗感染药物，PAE较短，其PK/PD参数为T%>MIC，因此每日多次给药可提高疗效，说明书中提示肝硬化患者哌拉西林和他唑巴坦的半衰期分别延长25%和18%，但肝硬化患者并不需要因此调整剂量，因此患者给予常规剂量4.5g q8h。

2.3 治疗过程中药物调整及分析

欧洲指南提示SBP抗感染治疗48小时后，再次腹腔穿刺有助于阐明抗感染治疗疗效。如临床症状与体征恶化，和/或腹水中性粒细胞计数较诊断时无明显减少或反而增加，应疑是抗感染药物治疗失败。抗感染药物治疗失败通常是由于细菌耐药，应根据体外分离的细菌药敏实验结果调整抗感染药物，或改为备选的经验性广谱抗感染药物。

本例患者治疗第3日仍有发热，体温最高38.2℃，腹部压痛，查腹水常规白细胞总数1850x106/L、分类中性粒细胞0.31，明确诊断自发性细菌性腹膜炎，腹水中性粒细胞较前有升高，表明抗感染治疗效果不佳，并且患者肌酐升高，尿量少，考虑为感染所致，由于腹水培养结果阴性，因此经验性换用美罗培南加强抗感染，美罗培南抗菌谱广，对革兰阳性菌，革兰阴性菌和厌氧菌均具有很强的抗菌活性，并且对肠杆菌科细菌产生的绝大多数β-内酰胺酶包括ESBLs和AmpC酶具有高度稳定性，可作为哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗无效后的替代药物，该药同样为时间依赖型抗感染药物，PAE较短，说明书中推荐腹膜炎给药剂量为1g q8h，该药对于肌酐清除率小于50ml/min的严重肾功能障碍的患者应采取减少给药剂量和延长给药间隔等措施调整给药剂量，对于肝功能不全的患者无需调整剂量。患者肌酐137umol/L，计算肌酐清除率为60.01ml/min，因此美罗培南未调整剂量。

抗感染治療第5天，患者仍有发热，体温最高40℃，血常规白细胞18.30×109/L，中性粒细胞百分比0.876，均较前有升高，临床药师建议需考虑革兰阳性球菌（MRSA，肠球菌等）感染可能，因此加用替考拉宁抗感染治疗，临床药师提示替考拉宁的杀菌曲线为相对缓慢的时间依赖型，并具有明显的PAE，因此AUC0～24h/MIC是与疗效密切相关的PK/PD参数。治疗一般感染时AUC0～24h/MIC≥125，可达到较好疗效，治疗重症感染时则需要AUC0～24h/MIC≥345，血药谷浓度可反映给药间隔期间药物暴露量是否高于细菌的MIC与持续时间，能够确保治疗MRSA感染早期疗效的替考拉宁最佳剂量为谷浓度>10mg/L。由于替考拉宁具有血浆蛋白结合率较高，游离浓度低的特点，起始负荷剂量（6mg/kg相当于400mg q12h×3次）能使患者快速达到治疗相关谷浓度，并且较高的负荷剂量（12mg/kg q12h×3次）可以缩短达到稳态谷浓度的时间，因此临床药师提示医生替考拉宁起始需负荷剂量给药400mg q12h×3+400mg qd。根据替考拉宁说明书，肌酐清除率在40-60ml/min的患者，第4天开始剂量应减半，目前患者肌酐清除率为60.01ml/min，未调整给药剂量。

治疗第8天，查腹水常规显示李瓦它试验阳性、白细胞总数2235x106/L、分类中性粒细胞0.28。患者仍有发热，体温最高38.5℃，血象较高，多次腹水培养均为阴性，考虑目前抗感染效果不佳，临床药师和医生讨论目前抗感染药物可覆盖的抗菌谱后考虑存在不动杆菌属尤其是鲍曼不动杆菌感染可能。因此停用美罗培南，改用大剂量头孢哌酮钠舒巴坦钠6g q12h抗感染，根据说明书（头孢哌酮2g+舒巴坦1g）最大剂量可给予每日12g，舒巴坦每日最大剂量为4g。临床药师提示头孢哌酮钠舒巴坦钠为时间依赖型抗感染药物，PAE较短，%T>MIC达到给药间期40-50%，预期可达到理想的临床疗效，%T>MIC达到给药间期60-70%，预期可达到最佳的细菌学疗效，辛栋轶等[8]研究显示给药总剂量相同情况下增加头孢哌酮钠舒巴坦钠给药次数可获得更大的%T>MIC值，3g q6h给药时%T>MIC值明显大于6g q12h，因此头孢哌酮钠舒巴坦钠3g q6h给药较6g q12h治疗效果可能更佳。《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中也推荐头孢哌酮钠舒巴坦钠常用剂量为3g（头孢哌酮2g+舒巴坦1g）1次/8h或1次/6h。患者肌酐121umol/L，计算肌酐清除率为68ml/min，根据说明书无需调整头孢哌酮钠舒巴坦钠剂量，因此临床药师建议将头孢哌酮钠舒巴坦钠给药方案调整为3g q6h。由于头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血，患者目前凝血功能异常，临床药师建议合用维生素K1 10mg qd预防出血，临床医生采纳。

治疗第14天，患者体温正常，血常规白细胞、中性粒细胞百分比，血沉，降钙素原均正常，复查腹水常规示白细胞总数525x106/L、分类中性粒细胞0.11，感染较前明显好转。对于抗感染疗程，临床一般以患者临床症状、体征及腹水PMN计数、细菌培养综合评价，一般需用药至全身和局部感染症状、体征消失，腹水PMN计数<0.25×109/L，腹水培养转阴。患者抗感染治疗18天后无感染征象，抗感染药物治疗足疗程，停止抗感染治疗。临床药师随后监测体温和血常规等感染指标均未提示存在感染，表明患者感染控制。

2.4 SBP的预防

针对该患者出院后是否需使用抗感染药物预防SBP，临床药师与医生进行了讨论。早期研究提示，预防性应用诺氟沙星可降低SBP的发生率。但目前认为，预防性用药可增加耐药菌株所致的感染以及改变SBP的病原谱，故不主张对所有肝硬化腹水患者均预防性应用抗感染药物。查阅相关文献，抗感染药物的预防性应用仅限于：（1）并发上消化道出血的患者，由于此类患者不论有无腹水，在出血的最初几天都有严重细菌感染的危险性，包括SBP；（2）既往多次发生SBP者，由于这类患者1年内再次发生SBP的概率是40-70%。多项研究结果证实，上述患者给予预防性应用抗感染药物，可减少SBP的发生率，并改善其预后。喹诺酮类药物常作为抗感染药物预防性应用的首选药物，如诺氟沙星（400mg/天）、环丙沙星（750 mg/周），也可选择复方磺胺甲噁唑（800mg 磺胺甲噁唑和160mg 甲氧苄啶，每日一次）。本例患者既往有上消化道出血病史，但目前无消化道出血情况，并且为首次出现SBP，治疗过程中哌拉西林钠他唑巴坦钠和美罗培南治疗效果均不佳，可能存在多重耐药菌感染情况，患者长期使用抗感染药物预防SBP可能有进一步增加抗感染药物耐药的风险，导致再次出现SBP时治疗失败率可能增加，对患者预防性使用抗感染药物进行总体评估显示風险大于获益，因此临床药师建议不进行预防用药，医生同意。

3 小结

临床药师结合该病例，从SBP诊断出发，对初始经验性抗感染治疗的选择等方面给出了依据，并对患者SBP整个抗感染治疗进行分析和调整，及时与医生讨论共同确定了抗感染治疗方案。此外临床药师从药物选择、剂量、不良反应等多方面对患者整个药物治疗过程进行监护，对不合理方面提出建议，并且从疾病、生活及用药等方面对患者进行教育。通过参与该患者药物治疗过程，使临床药师体会到对治疗方案调整及建议需参考循证医学证据的基础上达到个体化的原则，并且需加强和利用自身的药学知识，才能为临床提供最佳的治疗方案，为临床医生和患者提供高质量药学服务，使临床药师融入医疗团队中，发挥临床药师的作用。

参考文献

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