初乳口腔涂抹对预防早产儿呼吸机相关性肺炎的研究进展

王 琪，张先红

（重庆医科大学附属儿童医院 新生儿中心，重庆 400014）

呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）指气管插管或气管切开患者在接受机械通气48 h后或撤机、拔管48 h内发生的肺炎[1]，而新生儿呼吸机相关性肺炎的发生使患儿死亡率增加，并显著延长呼吸机撤机时间和住院时间，增加治疗费用造成患儿家庭经济负担加重[2]。新生儿口腔黏膜薄嫩，血管丰富，唾液腺未发育完善且分泌较少，口腔黏膜干燥，易受损伤和发生局部感染[3]，而人工气道的建立使患儿无法经口哺乳喂养，并在一定程度上破坏了患儿口鼻腔对细菌的天然屏障作用，因此对机械通气患儿口腔进行有效的免疫干预是十分重要的[1]。初乳口腔涂抹又称为口腔免疫疗法，指只需要极少量的初乳（通常0.2 mL）用无菌棉签或口腔涂抹器涂抹于患儿的口腔两颊，通过口腔黏膜吸收达到免疫效果[4]。初乳中含有丰富的细胞因子和免疫制剂，可以提供抑菌、杀菌、抗病毒、抗炎、调节免疫抗感染等保护作用，因此，初乳口腔涂抹可以作为一个潜在的免疫治疗和营养喂养的补充。笔者对初乳口腔涂抹对预防早产儿呼吸机相关性肺炎的应用研究综述如下。

1 概述

1.1 初乳的免疫效应 母乳喂养时母乳中的外源性细胞因子以协同的方式刺激新生儿口咽部淋巴组织和肠道相关淋巴组织而产生免疫效应。文献研究显示，65%的超低出生体质量儿 （extremely low birth weight，ELBW）在NICU住院期间至少有1次感染[5]，这些患儿接受肠内营养时，母乳通过胃管到达胃肠道而没有通过口腔黏膜，细胞因子不能充分被口腔黏膜组织、淋巴组织利用，并且NICU中抗菌药物的广泛使用、延迟的肠内喂养等均会导致异常的肠道细菌定植及益生菌如乳杆菌和双歧杆菌的减少[6]，而初乳中含有大量的有益菌群，早产儿利用初乳获取益生菌来支持免疫系统是极佳的选择[5-8]。

1.2 口腔微生物环境与早产儿呼吸机相关性肺炎

微生物的定植影响宿主的先天免疫系统[9]，而呼吸机相关性肺炎的发病与口咽部革兰氏阴性菌的定植相关，国内有研究对机械通气患儿下呼吸道分泌物进行培养，结果显示肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、葡萄球菌为呼吸机相关性肺炎的主要病原[10]。因此口腔卫生状况的好坏与呼吸机相关性肺炎的发生有直接关系，而口咽部的细菌定植可以通过初乳口腔涂抹来进行干预[11]。

1.3 初乳口腔涂抹的起源 初乳口腔涂抹又称为口腔免疫疗法（oral immune therapy,OIT），指只需要极少量的初乳（通常0.2 mL）用无菌棉签或口腔涂抹器涂抹于患儿的口腔两颊，通过口腔黏膜吸收达到免疫效果[12]。初乳中含有丰富的细胞因子和免疫制剂，可以提供抑菌、杀菌、抗病毒、抗炎、调节免疫抗感染等保护作用，初乳口腔涂抹可以作为一个营养喂养的补充和潜在的免疫治疗。Rodriguez等[13]在2009年对早产儿初乳口腔涂抹从理论视角进行阐述，表明初乳可以为极低出生体质量儿 （very low birth weight,VLBW）提供最大范围的保护。2010年国外有研究[1，14]对初乳涂抹口腔的安全性和可行性进行初步探究，操作前后患儿生命体征稳定，均无不良反应发生，而且实验组达到完全肠内喂养的时间提前，表示用初乳涂抹口腔简单易行，病情危重的超低出生体质量儿也可以很好地耐受，具有较好的安全性，经济实惠，且带来了积极的临床意义，可行性较高。

2 应用现状

2.1 应用对象 研究表明，初乳中的保护性免疫因子的浓度与怀孕的时间呈反比关系，即这些保护因素大部分高度集中在极早产儿母亲的初乳中[15]，因此初乳涂抹口腔的对象主要是NICU中使用呼吸机辅助呼吸不能经口喂养的早产儿，尤其是极低和超低出生体质量儿，其母亲可以提供初乳，开始的时间越早越好。

2.2 使用方式 初乳口腔涂抹可以通过口腔护理这一常规护理来实现，因为口腔护理是机械通气患者预防呼吸机相关性肺炎标准护理措施的一部分[16]，而且早在2007年国外已经有医院使用母乳进行常规口腔护理。Azab等在预防呼吸机相关性肺炎集束化管理的多项措施中提到，适时定时清洁口腔和抽吸口咽部的分泌物，可使呼吸机相关性肺炎发生率降低89.7%[17-18]。常规口腔护理液包括生理盐水、碳酸氢钠、过氧化氢等[19]，通常根据患儿实际情况来选择合适的口腔护理液，对新生儿来说，用初乳进行口腔护理既可以达到免疫效果，而且操作简便易行，节约成本，更能调动母亲对住院患儿照护的积极性和为今后的直接哺乳做好准备。

2.3 使用器具与频次 初乳口腔涂抹在国内外没有统一操作标准。王美芳等使用传统口腔护理用物医用棉球和镊子[20]，这与国外学者提出的医用棉签或专用涂抹器、国内学者提出的1 mL注射器不同。初乳涂抹的用量各文献中较为统一，均为0.2 mL/次，每侧各0.1 mL，用量小便于精确控制。操作时将初乳准确涂抹到患儿口腔黏膜两侧，注意动作轻柔，保持口腔黏膜的完整性，防止棉签或棉球脱落在患儿口腔引起呛咳或窒息。开始时间普遍为生后48～96 h，频率每2～3 h或3～4 h涂抹1次，持续48 h或到患儿可以经口喂养为止。

2.4 初乳的获取与保存 与国外NICU不同，我国NICU多为母婴分离病房，住院期间不允许探视，而每次口腔涂抹均要求新鲜初乳或冷藏初乳，需要家属积极配合每日送新鲜母乳来医院，对初乳的获取增加了一定困难。因此，向患儿家属通过多种宣教形式告知初乳口腔涂抹的重要性，并对初乳的采集、储存和运输进行详细解说，让家属参与到照护患儿的工作中，在具体实施环节中积极给予帮助，可以增加家庭成员的治疗信心，缓解母亲的对患儿无法直接照护的愧疚感和焦虑心理。对于初乳的存储，冷冻会破坏初乳中蛋白质分子结构，使初乳中活性物质失活，所以均选用新鲜初乳或冷藏初乳，冷藏初乳在4℃条件下可保存24 h。

2.5 初乳口腔涂抹对早产儿呼吸机相关性肺炎的预防效果观察 初乳中的免疫成分SIgA、乳铁蛋白可以提供保护屏障让细菌无法粘附到婴儿的呼吸道和肠道的黏膜，防止这些病原体穿过上呼吸道黏膜，到达下呼吸道引起极低出生体质量儿呼吸机相关性肺炎的发生[5]，因此对于初乳口腔涂抹对于早产儿呼吸机相关性肺炎的预防效果将通过临床结局和对口腔细菌定植是否有影响来进行观察。

2010 年，Rodriguez[14]和 Lee[21]研究中纳入超低出生体质量儿随机分为初乳组和生理盐水对照组，生后48 h内开始干预，每2 h进行1次口腔涂抹并持续48 h，干预后6 h定量检测了尿液和唾液中sIgA、乳铁蛋白及其他免疫物质的含量，检出量在初乳口腔涂抹后都有所增加，说明初乳中丰富的免疫因子与口咽部淋巴组织经口咽路径刺激了未成熟新生儿的免疫系统，对早产儿可以提供早期的免疫保护。2013年，Thibeau等[22]回顾分析了2006—2009年某医院NICU体质量≤1 500 g并使用机械通气的患儿，对这些患儿进行初乳口腔涂抹后，2组患儿上机天数和住院天数没有统计学意义，但在干预后气管分泌物培养和血培养阳性率指标均有所下降。

国内相关研究开展较晚，季福婷等[23-25]对初乳口腔涂抹的可行性和安全性进行了本土化的研究，研究结果与国外一致，均认为初乳口腔涂抹是安全的，具有较高的可行性。2015年张玉玲等[26]将母乳进行口腔涂抹的38例患儿作为观察组，使用生理盐水的34例患儿作为对照组，比较2组气管插管后口咽和气管分泌物培养的结果和呼吸机相关性肺炎发生情况的差异，结果显示观察组早发性呼吸机相关性肺炎的发生率、机械通气时间、住院天数均低于对照组，差异有统计学意义；使用母乳口腔涂抹后,观察组患儿的口咽致病微生物和气管内致病微生物的检出率分别为10.53%，7.89%，均低于对照组32.35%，26.47%，差异有统计学意义，说明使用母乳进行口腔涂抹可以有效预防新生儿呼吸机相关性肺炎的发生，减少患儿的机械通气天数和住院时间。

2016年，Sohn等[27]第1次将初乳涂抹口腔后对口腔微生物的定植影响进行了定量分析。试验纳入了出生在36 h内的12名极低出生体质量儿，分为初乳涂抹组和常规护理组，每2 h干预1次，持续46 h，监测口腔干预初始、48 h后和96 h后口腔微生物的变化情况，葡萄球菌在96 h出现明显的相对丰度差异，结论表明对极低出生体质量儿进行初乳口腔涂抹的干预后，可持续48 h影响口腔微生物的定植，为初乳口腔涂抹预防早产儿呼吸机相关性肺炎提供了有力依据。

3 展望

初乳免疫疗法作为一种低成本但高效的免疫治疗，为预防早产儿呼吸机相关性肺炎提供了一种新思路。初乳口腔涂抹的好处包括刺激口咽相关淋巴组织激活免疫系统，降低呼吸机相关性肺炎的风险和帮助口腔有益菌群的定植，并且作为母乳喂养的补充方式，更值得在NICU的常规护理操作中推广。目前上述国内外研究样本量均太小，试验过程中初乳使用剂量准确性无法得知，并缺乏对母乳喂养量和混杂因素的控制，且国内相关研究才刚刚起步，没有直接对初乳口腔涂抹的免疫效果进行针对性研究。今后的研究方向是通过严格的随机对照试验再证实初乳口腔涂抹的益处，与生理盐水、碳酸氢钠等常规口腔护理液进行分组比较，监测实验室指标如血培养、口咽部分泌物阳性率等，临床结局指标如上机天数、在院感染情况等，是否提高了这些早产儿的生存质量及出院后的母乳喂养率；同时还要定量检测初乳口腔涂抹的直接免疫效果，对患儿气管导管分泌物进行体外培养，分析初乳口腔涂抹对早产儿口腔菌群是否有影响及影响程度如何，决定初乳是否真的对呼吸机相关性肺炎有较好的预防效果和其他益处。

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