疫苗摭谈

胡孟慧 俞如旺

(福建师范大学生命科学学院 福州 350108)

1 疫苗的诞生

英国科学家E.Jenner通过观察发现，曾经感染过牛痘的患者不会再被天花感染，并在多次实验中证明了感染过牛痘的人对天花具有免疫力。1870年，法国科学家L.Pasteur在鸡霍乱病研究中，发现连续培养多代后的鸡霍乱弧菌的毒力会降低。L.Pasteur把此减毒细菌接种到鸡体内，鸡对霍乱产生免疫力。于是第一个细菌减毒活疫苗诞生了，即鸡霍乱疫苗。所以，人们把L.Pasteur称为疫苗之父。现代医学对疫苗定义为：通过注射或黏膜途径接种，诱导机体对特定致病原产生特异性抗体或细胞免疫，使机体消灭该致病原的生物制剂，称为疫苗[1]。

2 疫苗种类和免疫原理

疫苗按材料分为：细菌疫苗、病毒疫苗和类毒素；按研制技术分为：传统疫苗和新型疫苗。传统疫苗主要包括灭活疫苗、活疫苗(减毒疫苗)和亚单位疫苗；新型疫苗有核酸疫苗、基因工程载体疫苗、遗传重组疫苗等。

2.1 活疫苗 活疫苗是用减毒或无毒的整个病原体(细菌、病毒)作为抗原制成的疫苗(如卡介苗、麻疹疫苗等)。接种疫苗后减毒的病原体在体内繁殖，模拟隐性感染，引起细胞免疫、体液免疫和局部免疫。活疫苗免疫力持久，接种次数少，但稳定性较差，需重视减毒病原体毒力返祖的问题。另外，需要置于低温环境保存。

2.2 灭活疫苗 灭活疫苗是对免疫原性较强的全病原体采取物理或化学方法使其失去致病力，但保留免疫原性。例如，霍乱、伤寒、百日咳疫苗等。接种灭活疫苗后机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞，从而引起免疫应答。灭活疫苗通常采用注射方式接种，需多次接种，稳定性好，但反应大，维持时间短。

2.3 亚单位疫苗 通过化学裂解、重组或合成的方法得到病原体中具有免疫原性的抗原成分制成的疫苗。例如，破伤风类毒素、白喉疫苗等。接种后，具有免疫原性的抗原成分可刺激机体产生细胞免疫或体液免疫。亚单位疫苗纯度较高，副反应较小，需多次接种。

3 疫苗的一般免疫应答

大多数疫苗通过诱导特异性免疫，抵御病原体的攻击[2]。例如，接种卡介苗后引发机体内T细胞应答。注射疫苗后，模式识别受体(PPRs)被激活并与病原体表面的病原体相关分子模式(PAMP)相互识别发生作用，抗原被识别，首先启动非特异性免疫，经过一系列基因表达和信号传递，进而引发特异性免疫，并通过记忆细胞增殖等方式形成免疫记忆，从而产生长期记忆性的特异性免疫[4]。

3.1 模式识别受体 核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族(NLRs)、维甲酸诱导基因Ⅰ样受体家族(RLRs)和Toll样受体(TLRs)是常被研究的三类PPRs[4]。其中，TLRs是联系非特异性免疫和特异性免疫的关键性受体。TLRs可以促进树突状细胞成熟和Th细胞分化，进而引起特异性免疫。

3.2 树突状细胞 树突状细胞多在骨髓中产生，是非特异性摄取和处理抗原、呈递抗原、启动特异性免疫应答的关键细胞。特异性免疫反应系统免疫球蛋白基因家族的重排和免疫记忆的形成大都需要树突状细胞呈递抗原。

树突状细胞的分化对不同病原体具有特异化过程，并且在分化的不同阶段表现出双重作用：激活和调节T细胞反应；分泌大量抗病毒因子和促炎性细胞因子。树突状细胞的分化包括前体、不成熟、成熟三个阶段，并在此过程中实现抗原的呈递。

3.3 T细胞表面受体识别抗原肽段-MHC复合物 T细胞表面的受体分子具有识别抗原肽段-MHC复合物的功能。免疫识别的首要步骤就是T细胞表面受体对抗原肽段-MHC复合物的识别。树突状细胞捕获可溶性抗原后可以激活幼稚T细胞，从而引发强烈的特异性辅助T细胞反应。同时T细胞也可以对树突状细胞进行反向作用，综合调节整个免疫应答过程。

3.4 B细胞表面受体识别抗原肽段-MHC复合物 在疫苗的应用中，B细胞产生抗体的种类、数目和功能，是衡量疫苗效果的重要标准。B细胞是体液免疫重要的组成部分，受到以Th细胞为主的免疫应答调控。在前B细胞分化过程中会产生 B细胞表面的抗原受体(BCR)，BCR介导B淋巴细胞识别抗原。幼稚B细胞和记忆B细胞可由树突状细胞直接激活,在免疫反应初期参与体液免疫[1]。B细胞实际上存在两个群体: ①T细胞依赖性B细胞，需要Th细胞辅助作用的B细胞群体；②B1细胞，是非T细胞依赖性B细胞。B1细胞群主要由腹腔而来，普通细菌的抗原可直接呈递给B1细胞群，在肠系膜淋巴结增殖分化为浆细胞。

4 接种未冷藏“问题疫苗”对人体免疫有何危害

影响疫苗质量的重要环节包括生产、运输和储存。低毒活疫苗需要低温冷藏，冷冻更容易保存，通常-15℃以下冷冻。灭活疫苗必须贮存在2～8℃环境中，不能冻结。例如，人用狂犬病疫苗是一种蛋白抗原，若冰冻保存，蛋白内部形成冰晶，蛋白结构遭到破坏，减弱其免疫原性，甚至导致疫苗失去免疫效力。由于疫苗的成分大多是蛋白质、多糖或核酸等，高于规定温度通常会使蛋白质变性或多糖降解，从而影响免疫效力。但不会因此产生多余的毒力，故不会对人体产生额外的危害。

(*通讯作者)