子宫内膜腺癌患者基质金属蛋白酶14和血管内皮生长因子表达及相关性研究

徐 瑜

青海省妇幼保健院妇保科(西宁810000)

子宫内膜腺癌患者基质金属蛋白酶14和血管内皮生长因子表达及相关性研究

徐 瑜

青海省妇幼保健院妇保科(西宁810000)

目的：探讨子宫内膜腺癌患者术后组织中基质金属蛋白酶(MMP)14和血管内皮生长因子 (VEGF)阳性表达状况以及两者之间的关系。方法：子宫内膜样腺癌患者77例作为观察组，子宫肌瘤患者80例作为对照组，比较两组患者的MMP-14和VEGF阳性表达率。结果：观察组患者MMP-14和VEGF表达阳性率都明显高于对照组(P<0.05)；观察组患者浸润肌层深度≥1/2肌层、有淋巴结转移、累及周围组织的MMP-14和VEGF的阳性表达率明显增高(P<0.05)；低分化患者的VEGF阳性表达率明显高于高分化+中分化患者(P<0.05)；MMP-14和VEGF之间具有明显相关性(r=0.505，P<0.05)。结论：子宫内膜腺癌患者MMP-14与VEGF阳性表达率明显高于子宫肌瘤患者,且与肿瘤的病理特征具有不同程度的相关性。

子宫内膜癌(Endometrial cancer,EC)是发生于子宫内膜上皮的恶性肿瘤,随着人们生活水平的不断提高，营养失衡导致的肥胖、糖尿病等是EC发病率上升的主要因素，有研究显示在30年时间里，女性的平均身体质量指数(BMI)大于25的比例从30%上升到了38%[1]。有34%的EC患者有不同程度的超重或肥胖[2]。有报道称BMI每增加5个单位，EC的发病风险会增高1.6倍[3]。糖尿病患者也会使这一风险上升2倍[4]。EC主要以腺癌为主占所有EC患者的80%～90%。本研究分析子宫内膜腺癌患者术后组织中的基质金属蛋白酶(Proteins of the matrix metalloproteinase，MMP)14和血管内皮生长因子 (Vascular endothelial growth factor，VEGF)阳性表达状况，以及两者之间的关系，为子宫内膜腺癌患者的治疗及预后评估提供科学依据。

对象与方法

1 研究对象 2014年1月至2016年1月期间在我院行根治手术的子宫内膜样腺癌患者77例作为观察组,所有患者术后均经病理证实为子宫内膜样腺癌,平均年龄(56.58±8.13)岁,平均BMI(28.96±3.78)kg/m2。收集同时期本院行子宫全切术的子宫肌瘤患者80例为对照组,平均年龄(54.84±8.03)岁,平均BMI为(28.34±3.86)kg/m2。两组患者的年龄及BMI比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2 研方方法 有研究对象术后标本均进行固定、包埋后进行切片,采用免疫组化SP法检测MMP-14和VEGF的表达,行DAB显色。操作严格按照试剂说明书进行,并由经验丰富的技师完成。MMP-14和VEGF的显色部位均定位于细胞浆中,以棕色为阳性。选择5个镜下视野(400倍)进行观察并计数。MMP-14和VEGF的阳性结果通过两个指标进行综合评定。①染色强度：无色为0分,浅棕黄色颗粒状为1分,棕黄色颗粒状为2分,深棕褐色颗粒状为3分；②阳性细胞数：<5%为0分,5%～25%之间为1分,26%～50%为2分,51%～75%为3分,>76%为4分。最终结果为两者相乘：≤1为阴性，>1为阳性。

结 果

1 两组患者MMP-14和VEGF阳性率比较 见表1。两组合并糖尿病的患者比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者MMP-14和VEGF表达阳性率都明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者MMP-14和VEGF阳性率比较 [例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2 观察组中不同临床病理特征患者MMP-14和VEGF阳性率比较 见表2。观察组患者浸润肌层深度≥1/2肌层、有淋巴结转移、累及周围组织的MMP-14和VEGF的阳性表达率明显增高(P<0.05)；低分化患者的VEGF阳性表达率明显高于高分化+中分化患者(P<0.05)。

表2 观察组中不同临床病理特征患者MMP-14和VEGF阳性率比较 [例(%)]

注：与<1/2肌层组比较，*P<0.05；与无淋巴结转移组比较，△P<0.05；与未累及周围组织组比较，▲P<0.05；与高分化+中分化组比较，◇P<0.05

3 观察组患者同时检测MMP-14和VEGF阳性相关性比较 见表3。77例患者中MMP-14和VEGF检测均阴性或阳性的分别为27例、31例，占患者总数的72.73%。MMP-14和VEGF之间的相关系数r=0.505(P<0.05)，两者正相关，一致性检验Kappa=0.505(P<0.05)，两者检验结果同时为阳性或阴性的概率较高。

表3 观察组患者同时检测MMP-14和VEGF阳性一致性比较

讨 论

目前关于MMP的研究较多，一般认为MMP家族的蛋白质在正常生理条件下参与降解细胞外基质(ECM),如胚胎发育,繁殖和组织重构,同时它在伤口愈合、关节炎和癌症等疾病发生发展过程中也产生一定作用[5]。有研究表明MMP-14在人类肿瘤中高表达，并且与乳腺癌的病死率明显相关[6-7]。MMP-14在消化基底膜和细胞外基质(ECM)、诱导癌细胞的迁移，从而促进肿瘤的侵袭和转移过程中起着至关重要的作用[8]，国内有研究报道MMP-14在胃癌组织的表达阳性率明显增高，且MMP-14的表达水平与胃癌分化程度、区域淋巴结转移程度、浸润深度、淋巴管浸润与否及TNM分期有关[9]。刘敏等[10]在原发性肝癌的研究中也基本上得到了以上结果。而且胃腺癌的研究中还发现MMP-14的表达与患者预后明显相关[11]。在本项研究中也发现子宫内膜腺癌患者的MMP-14表达明显增高，而且与浸润肌层深度、淋巴结和周围组织转移明显相关。

血管生成即血管形成的生理过程，对肿瘤进展和营养是至关重要的。VEGF已经证明是细胞增殖,迁移的一个主要因素,它是一种有效的血管生成刺激因子。VEGF高表达于不同类型的肿瘤,例如肺癌,头部和颈部的鳞状细胞癌,胃癌和结肠癌。VEGF在子宫内膜腺癌组织中的阳性表达率高于非典型增生及正常增殖期子宫内膜组织[12]，VEGF在正常增生期子宫内膜、单纯性增生、不典型增生、子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为0%、0%、10.00%、83.84%, VEGF的表达强度与手术分期、肌层浸润、淋巴结有无转移显著相关,VEGF的表达随肿瘤的分化降低而增加,同时在肿瘤的肌层浸润及淋巴结转移等方面比较均有统计学差异[13]。

本研究也发现EC患者的VEGF表达明显高于子宫肌瘤患者，且与患者的肿瘤分化程度、浸润肌层深度、淋巴结和周围组织转移明显相关。可见VEGF与MMP-14对于肿瘤的影响是不完全相同的，MMP-14对于肿瘤的分化程度不具有明显的相关性，但是VEGF与MMP-14之间确存在明显相关。沈成龙等[14]对结肠癌组织中MMP-14表达研究中也显示，MMP-14与患者组织学分级无明显相关性,而且MMP-14和VEGF-C表达也具有相关性,这与本研究结果基本一致。

目前关于癌症中上调MMP-14表达的调控机制知之甚少。研究表明miR-181a-5p可以通过作用于MMP-14的3′非翻译区(UTR)靶位对MMP-14起到抑制作用,从而降低细胞迁移、侵袭和血管生成。这项研究也许可以将miR-181a-5p作为预后的生物标记物，或作为一项指标来推断癌症转移程度。因子宫内膜癌病因尚不明确，目前尚不能预防其发生，因此，重点应放在早期发现、早期诊断和治疗上。同时在人群开展健康教育也是很有必要的，例如改变生活习惯,节制饮食,加强锻炼,通过控制肥胖、糖尿病等的发生以减少子宫内膜癌的发病率。

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(收稿：2016-08-01)

癌,子宫内膜样 基质金属蛋白酶14 血管内皮生长因子 因果律

R737.33

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.02.010