三棱丸方对克罗恩病肠纤维化中血小板活化治疗作用的研究*

徐 速， 陈 浩 ， 曾 莉

1．南京中医药大学盐城附属医院肛肠科 (盐城 224001)，2． 南京中医药大学 (南京 210029)，3．东南大学附属中大医院肛肠科 (南京 210009)

三棱丸方对克罗恩病肠纤维化中血小板活化治疗作用的研究*

徐 速1，2， 陈 浩3， 曾 莉2△

1．南京中医药大学盐城附属医院肛肠科 (盐城 224001)，2． 南京中医药大学 (南京 210029)，3．东南大学附属中大医院肛肠科 (南京 210009)

目的: 观察三棱丸加减方治疗克罗恩病肠纤维化的临床疗效与血小板活化的关系。方法:将克罗恩病例36例随机分成两组，对照组18例采用单纯西医常规治疗，治疗组18例在对照组的基础上予以三棱丸加减方水煎剂口服，将临床疗效指标和血小板活化指标进行比较。结果:治疗组克罗恩病活动指数(CDAI)、血小板计数(PLT)及D-二聚体(D-D)，治疗前后变化与对照组比较，有统计学差异;治疗组内镜下纤维化改善率与对照组比较差异无统计学意义。结论: 三棱加减方口服可改善克罗恩病肠道肠纤维化狭窄病例的疗效与血小板活化，其疗效与治疗血小板活化相关。

炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)在我国本世纪以来发病率明显上升，增加了约3倍，尤其是其中的克罗恩病(Crohn disease，CD)，治疗上缺乏特效性措施，被WHO定为现代难治性疾病。由于肠道炎症导致的肠纤维化性狭窄是CD常见并发症，患者常需要外科手术干预，但术后复发率较高[1]，现代医学目前对肠纤维化仍缺乏明确有效的预防和治疗手段，对CD的肠纤维化机制研究及高效低毒药物的研发，需求十分迫切。而中医药在治疗CD方面具有独特的优势，发挥了良好的疗效。三棱丸方(三棱、莪术)是清代姚俊的《经验良方》中用于治疗因气滞血瘀所导致的瘀血性闭经、腹痛经停、积聚、癥瘕等病症的名方，其组成方药三棱和莪术对大鼠的肝纤维化和肺纤维化动物模型抑制和改善作用明显[2-3]，但在治疗CD的肠纤维化性狭窄研究方面的实验和临床研究文献,发表的还不多见。中医名家沈丕安先生擅长治疗风湿及自身免疫性疾病，在其长期的临床诊疗工作中，报道过运用三棱丸方治疗CD腹部包块，获得了良好的治疗效果[4]，其临床实践经验给了我们启发，所以我们考虑将三棱丸方运用于治疗CD肠道纤维化，疗效也较为满意[5]。在之前CD的临床诊治研究中，早已发现CD患者外周血小板的异常增高与活化，并发现与CD活动度相关度较高，可作为CD疾病活动度的一个评估指标[6]，在此基础上，我们研究了血小板活动度与肠纤维化的相关性，并观察三棱丸对CD的血小板活动度的抑制作用，总结如下。

材料与方法

1 一般资料 本研究纳入的36例病例来自于2012年1月至2015年12月就诊于南京中医药大学盐城附属医院门诊和住院治疗的病例。一共纳入患者计20例男性，16例女性，男女比例为5∶4；年龄20～53岁，平均年龄38.6岁，其中以20～45岁最为多见，占72.2%。治疗前将患者平均随机分为两组(对照组和治疗组)，各18例，病例分组有可比性。患者和家属都表示愿意接受此临床研究的相关诊疗，签署相关知情同意文件。诊断标准：炎症性肠病诊断标准[7]中符合关于CD的诊断(世界胃肠病组织WGO)，并表现有下腹部的包块固定不移者或通过结肠镜检查发现狭窄粘连及纤维化征象如肠壁增厚、部分肠管有扩张等，通过中医辨证，证型属气滞血瘀者；中医诊断标准根据《中医常见证诊断标准》[8](中华中医药学会中医诊断学分会2008)。纳入标准：符合CD诊断，并具有肠道纤维化狭窄症状体征，经中医辨证为气滞血瘀证的CD患者；具有完全的行为能力，年龄大于18周岁，自愿参加本临床试验研究。排除标准：并发肠瘘、穿孔、肠梗阻、严重感染、结直肠肿瘤等并发症；并发有严重的基础性疾病，对其生存产生影响，如存在心肺功能不全、肝肾功能不全等情况；处于妊娠或哺乳期的妇女；对所测试药物过敏或有禁忌证；同时参加了其它的临床试验，研究药物与本研究有冲突的患者；其他不适合参加本临床试验的情况。

2 治疗方法 治疗组和对照组都连续治疗4个月，分析疗效。对照组使用硫唑嘌呤(国药准字H31021422)2 mg/(kg·d)口服。治疗组经中医辨证为气滞血瘀证，导致肠腑功能失调的此证型的患者，除使用对照组治疗药物口服外，加用三棱丸方加减治疗。方剂的组成药物和剂量分别为：三棱、莪术、苍术、炒白术各10 g，黄连3 g。以上中药以水共煎，煎至200 ml， 1剂/d，分早晚各1次口服，观察疗效。

3 观察指标 疾病活动性评估：以CD活动指数简化CDAI评分评估疾病活动性以及进行疗效评价[9]；肠镜检查肠黏膜及粘连、狭窄、近端肠管扩张、肠壁增厚改善情况；血小板活动度指标：血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)、D-二聚体(D-D)。

4 疗效标准 改善：临床相关的症状在治疗以后得到减轻或消除，CADI评分降低3分以上，或结肠镜下发现炎症及狭窄情况得到好转或稳定；无改善：治疗后临床症状、内镜下表现无改善，或者CADI评分高于9分，降低没有达到上列指标；如果CADI分值增加高于3分即为复发或加重。

5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件。计量资料结果采用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验或 Wilcoxon 秩和检验；多组间比较采用单因素方差分析(ANOVA)，P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 治疗前后两组CDAI评分变化比较 将两组病例治疗前的CDAI评分互相比较，没有统计学差异(P>0.05)；经过一个疗程的治疗，将两组病例CDAI评分变化分别比较，治疗组病例CADI评分变化高于对照组，差异有统计学意义，见表1。

表1 治疗前后CADI评分比较

注：治疗前后评分变化P<0.05

2 治疗组和对照组治疗前后血小板活化度比较 PLT、MPV、D-D治疗前各组评分比较无统计学差异(P>0.05)；治疗前后血小板活化度指标，治疗组病例积分改善高于对照组，差异有统计学意义，见表2。

表2 治疗前后血小板活化度比较

注:比较治疗前后积分变化，治疗组与对照组 *P<0.05，△P<0.05

3 治疗组和对照组治疗前后内镜下改善率比较 内镜下溃疡、粘连、狭窄、近端肠管扩张、肠壁增厚情况的变化：治疗6月后，治疗组18例中有13例病例肠道溃疡愈合，肠道纤维化情况改善；对照组有10例病例肠道溃疡愈合，肠道纤维化狭窄改善例数治疗组较对照组增加，治疗组改善情况优于对照组，但两组之间有效率比较差异无统计学意义,见表3。

表3 治疗前后内镜下疗效比较

注:与对照组相比，χ2=1.750，P>0.05

4 治疗组和对照组治疗前后血小板活化度与CDAI相关性分析 将治疗组和对照组治疗前后血小板计数变化与CDAI评分变化作相关性分析，结果表明：治疗组的CDAI变化与PLT变化相关系数为0.506，相关性较好；对照组的CDAI变化与PLT变化相关系数为0.228，相关性一般。

讨 论

CD是一种慢性的非特异性肉芽肿性炎症，目前的病因还没有明确，通常和免疫因素相关，常引起较为严重的症状或病情，其中之一即为肠道狭窄。因为炎症反复对肠壁的刺激，形成了肠壁全层的纤维化，最后造成肠道的狭窄，甚至肠道的梗阻，其中有很多患者被迫接受手术治疗干预，以解决此类并发症。现今临床上治疗CD的主要目的仅是控制疾病的发作，诱导疾病的缓解，控制本病反复发作。常用药物有美沙拉嗪、免疫抑制剂、生物制剂等。其中的免疫抑制剂诸如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等，硝基咪唑类抗生素(甲硝唑、替硝唑等)药物及生物制剂虽然具备一些治疗纤维化的功能，然而目前尚无预防和治疗主要针对肠纤维化的药物，而且很多西医治疗CD的药物有较大的毒副作用，本项研究使用活血化瘀的中药复方三棱丸结合免疫抑制剂治疗，目的在于希望能够达到提高治疗的效果，尽量能够延长缓解期的时间，同时能避免或减轻西药的毒副作用，从而将手术治疗CD肠道狭窄的比率降低，减轻患者痛苦，提高患者的生活质量。

中药药理研究显示，三棱丸复方对肝、肺、肾等多器官的纤维化改变有抑制或逆转作用；其中主要药物组成之一莪术中含有姜黄素成分，可以通过多种机制和途径介导发挥其治疗纤维化作用。现有的部分研究已证实了姜黄素对IBD有确实的治疗纤维化的作用，然而治疗作用的机制，还没有完全明确，仍待进一步深入研究来阐明[10]。三棱丸方在预防和治疗CD肠纤维化性狭窄的并发症方面，是一种极富前景的中药复方[11-12]。

在本研究中，中药三棱丸加减方联合西药治疗CD肠纤维化，与单独的西药治疗比较，能够降低CD患者的CDAI评分、血小板活动性指数、D二聚体指数，提高内镜下纤维化改善率，疗效优于单纯西药治疗。同时我们发现，治疗组的血小板计数与CD治疗后CDAI评分的变化相关性较好，但对照组相关性一般，且CDAI评分与D-D、MPV的变化无相关性，所以我们认为，三棱丸对CD肠纤维化狭窄改善的治疗，与对血小板活化的治疗作用有关。但因为研究的时间相对比较短，没有能够较长时间详细随访患者的肠道纤维化进程，虽然CD的发病率逐年升高，但是从总体来说CD还是属于较为少见的疑难病，发病率较低，所以病例数量相对偏少，有部分数据缺乏统计学比较意义，如CDAI评分变化与MPV、D-D治疗前后变化的相关性，今后需加大样本量继续临床研究，进一步明确三棱丸治疗肠纤维化狭窄与血小板活化之间的关系。不仅如此，关于此研究还应合理使用先进的科技手段，例如细胞学、分子生物学等技术，从分子、基因、细胞等角度的微观层面，研究和探讨CD疾病发病的机制及中药复方治疗的机理，为临床实践研究提供理论依据。

[1] Lu K, Hunt S. Surgical management of Crohn's disease[J]. Surg Clin North Am, 2013, 93(1): 167-185.

[2] Wu S, Lin Y, Chu C,etal. Curcumin or saikosa ponin a improves hepatic antioxidant capacity and protects against CCl4-induced liver injury in rats[J]. J Med Food,2008,11(2):224-229.

[3] 王英豪, 姚 欣, 邱颂平,等.三棱和莪术对肺纤维化大鼠肺组织细胞凋亡的影响[J].福建中医药大学学报，2011,21(4):28-37.

[4] 沈丕安. 以活血化瘀为主治疗腹腔内炎性肿块2例[J]. 上海中医药杂志, 1981,10:31.

[5] 徐 速，陈 浩，曾 莉. 三棱丸方加减治疗克罗恩病肠道纤维化36例疗效观察[J]. 结直肠肛门外科, 2014, 20(6):433-434.

[6] Zubcevic N, Mesihovic R, Zubcevic S. Usefulness of laboratory data in estimation of Crohn’s disease activity[J]. Med Arh, 2010, 64: 33-36.

[7] Bernstein CN,Fried M,Krabshuis JH,etal.World Gastroenterology Organization Practice Guidelines for the diagnosis and magagement of IBD in 2010[J].Inflamn Bowel Dis,2010,16(1):112-124.

[8] 中华中医药学会中医诊断学分会.中医常见证诊断标准[J].湖南中医药大学学报, 2008,28(6):3-10.

[9] Harvey R, Bradshaw J. A simple index of Crohn’s disease activity[J]. Lancel,1980,1(8187):514.

[10] 朱梅影,陈维雄. 姜黄素治疗炎症性肠病的研究进展[J].胃肠病学，2010,15(11):696-698.

[11] 徐 速，曾 莉 .三棱丸方干预克罗恩病大鼠肠壁纤维化的作用研究 [J].辽宁中医杂志 ,2016,59(10 ): 178-181.

[12] 邱才炜， 徐晓玉，祝慧凤 . 三棱丸抗炎镇痛作用研究 [J].中药药理与临床 , 2008,24(5) : 7-10.

(收稿：2016-08-16)

Effect on the treating intestinal fibrosis of Crohn's disease in platelet activation by Sanleng pill

Xu Su，Chen Hao,Zeng Li.

Department of Colorectal Surgery, the Yancheng Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine(Yancheng 224001)

Objective:To observe the relationship between clinical curative effect and platelet activation treating intestinal fibrosis of Crohn's disease by Sanleng pill. Methods: 36 patients with Crohn’s disease were randomly divided in two groups. The 18 patients in the control group were managed with regular measures in western medicine, while the 18 patients in the treatment group received additional Sanleng pill decoction orally. Therapeutic effects and the platelet activation index were compared. Results: Compared to the control group, in the treatment group, the Crohn's disease activity index (CDAI), platelet count (PLT) and D dimer (D-D) changes before and after treatment, there was statistically significant difference (P<0.05), the improvement rate of endoscopic fibrosis in treatment group was higher than the control group, but no statistical significance. Conclusion: Sanleng pill orally can improve the clinical curative effect of patients with stenosis of intestinal fibrosis of Crohn's disease and platelet activation, which is related to the treatment of platelet activation.

Crohn disease/ traditional Chinese medicine therapy @ Sanleng pill

*国家中医临床研究基地项目(JD201527)

Crohn病/ 中医药疗法 @三棱丸

R574

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.02.003

江苏省普通高校研究生科研创新计划项目(KYLX15_0990)

△通讯作者