半夏泻心汤加减治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗(脾虚胃热型)的时效关系研究

郑冬雪 刘新敏 赵一鸣

·临床报道·

半夏泻心汤加减治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗(脾虚胃热型)的时效关系研究

郑冬雪 刘新敏 赵一鸣

目的 探讨半夏泻心汤加减治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗(脾虚胃热型)的临床疗效、时效关系及安全性。方法选择2014年6月至2015年12月就诊于中国中医科学院广安门医院妇科门诊，符合纳入标准及排除标准的脾虚胃热型多囊卵巢综合征胰岛素抵抗患者68例，以半夏泻心汤为基础方随证加减治疗6个月，分别检测治疗前、治疗3个月、治疗6个月空腹血糖、餐后1小时血糖(1 hour postprandial plasma glucose，P1h-PG)、餐后2小时血糖(2 hours postprandial plasma glucose，P2h-PG)和空腹胰岛素、餐后1小时胰岛素、餐后2小时胰岛素及空腹雌二醇、卵泡刺激素、黄体生成素、睾酮、催乳素、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(urea nitrogen，BUN)，统计治疗前、治疗3个月、治疗6个月月经周期评分、中医症状评分及治疗3个月、6个月妊娠率。结果(1)与治疗前相比，治疗3个月及6个月餐后2小时胰岛素及胰岛素曲线下面积均明显下降(P<0.05)，其中，治疗6月P2h-INS的下降幅度尤为显著(P<0.01)；治疗6月P1h-PG、P2h-PG和葡萄糖曲线下面积较治疗前均降低(P<0.05)。与治疗3个月相比，治疗6个月P2h-PG明显降低(P<0.05)。(2)与治疗前相比，治疗3个月及治疗6个月黄体生成素水平均明显降低(P<0.05)；治疗3个月卵泡刺激素、睾酮水平均无明显差异(P>0.05)，但治疗6个月均明显降低(P<0.05)，其中睾酮降低幅度更为显著(P<0.01)。(3)治疗第一个3个月的妊娠率为13.21%，治疗第二个3个月的妊娠率为41.30%，两者比较有明显差异(P<0.05)。(4)与治疗前相比，治疗3个月、6个月月经周期评分均明显降低(P<0.01)，但两者间相比无明显差异(P>0.05)。(5)与治疗前相比，治疗3月、治疗6个月中医症状评分均明显降低(P<0.05)，其中治疗6月降低幅度更为显著(P<0.01)。(6)与治疗前相比，治疗3个月、治疗6个月ALT、Cr、BUN均无明显变化(P>0.05)。结论半夏泻心汤加减能改善多囊卵巢综合征(脾虚胃热型)患者胰岛素敏感性及生殖内分泌状态，并存在时效关系；该方能改善患者临床症状，促进自主月经的恢复，提高妊娠率，并存在时效关系，其改善作用可能与纠正胰岛素抵抗及生殖内分状态有关，具有一定的安全性。

多囊卵巢综合征； 胰岛素抵抗； 半夏泻心汤； 脾虚胃热； 时效关系

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性常见的生殖内分泌——代谢紊乱性疾病[1-5]。该病临床以稀发或无排卵、高雄激素血症、卵巢多囊样变及代谢异常如腹型肥胖和胰岛素抵抗(insulin resistant，IR)为主要特征[6]。PCOS患者在育龄早期多并发不孕症、妊娠糖尿病等疾病，远期则2型糖尿病、心血管疾病、代谢综合征等代谢异常相关疾病的患病风险增加[3，7-13]。研究还发现，PCOS女性因心血管疾病造成的死亡率呈现上升趋势[10]。因此，PCOS的治疗需要兼顾生殖内分泌障碍和代谢异常两个方面，这对于提高患者生殖健康状况、防止远期并发症的发生具有重要的意义。

IR不是PCOS的诊断标准，却是其重要的病理生理改变，也是导致其生殖异常的原因之一。50%～70%的PCOS患者合并IR[14-16]。IR可加重高雄激素血症[17]，导致卵泡发育障碍[18]，还是2型糖尿病、高脂血症、高血压、冠心病、脑卒中等代谢异常相关疾病共同的病理生理基础[19-20]，因此纠正IR对PCOS的治疗意义重大。

本课题组前期对240例PCOS患者的血清激素与证候的相关性进行了分析，结果显示，PCOS合并高胰岛素血症(hyperinsulinemia，HI)者与胃热脾虚证有显著相关性[21]；随后对26例PCOS合并HI的患者采用清胃健脾法进行3个月的治疗，发现空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)水平显著降低[22]。而PCOS IR患者脾虚的表现更为显著，因此本研究在前期研究的基础上，以半夏泻心汤为基础方，调整辛开与苦降药物的比例，用以治疗脾虚胃热型PCOS IR，探讨该方的临床疗效及时效关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

68例观察对象均来源于2014年6月至2015年12月就诊于中国中医科学院广安门医院妇科门诊的脾虚胃热型PCOS IR患者。年龄最小15岁，最大41岁，平均(28.24±0.52)岁；月经紊乱病程最短2年，最长20年，平均(5.51±0.55)年；已婚者55例，有怀孕需求者53例。

1.2 PCOS诊断标准和IR诊断标准

1.2.1 PCOS诊断标准 采用2003年10月ESHRE/ASRM鹿特丹会议制定诊断标准[23]：(1)稀发排卵或无排卵；(2)有高雄激素血症的临床和/或生化特征；(3)超声检查有多囊卵巢。此3项中符合任何2项，并除外其他引起高雄激素血症疾病者(先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤、库欣综合征等)即可确定诊断。

1.2.2 IR的诊断标准 由于国内尚无IR诊断标准，本研究参照《内分泌学》制定[24]：(1)空腹胰岛素≥85 mmol/L；(2)餐后1小时胰岛素值大于空腹胰岛素值10倍以上；(3)餐后2小时胰岛素值高于餐后1小时胰岛素值。符合其中1项即可诊断。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[25]及《中医诊断学》[26]制定脾虚胃热证辨证标准：症见：(1)月经后错，或闭经，或伴不孕；(2)形体肥胖；(3)胃脘痞满，饭后加重，或早饱；(4)手足心热；(5)口干喜凉饮；(6)大便溏泄，或不爽；(7)舌苔白厚，脉沉滑。其中(1)必备，其余5项中符合3项即可诊断。

1.4 病例纳入标准

(1)符合PCOS和IR诊断标准；(2)符合脾虚胃热证辨证标准；(3)同意接受治疗并签署知情同意书者。

1.5 病例排除标准

(1)合并糖尿病及甲状腺、肾上腺等其他内分泌疾病患者；(2)合并有心脑血管、肝、肾及造血系统等严重疾病及血栓性疾病患者；(3)合并输卵管不通、子宫内膜异位症或生殖器官畸形的怀孕需求者；(4)配偶为男性不育症的怀孕需求者；(5)精神病或癌症患者；(6)近3个月内服用过激素类(黄体酮除外)及其他影响生殖内分泌的药物者；(7)曾有严重中药过敏史者；(8)月经来潮不足2年者。

1.6 病例脱落标准

受试者依从性差，或者自行退出、发生并发症、严重不良事件不宜继续受试者均为脱落病例。

1.7 治疗方法

给予半夏泻心汤加减，基础方：清半夏9 g、黄芩20 g、黄连10 g、干姜6 g、淫羊藿30 g、生姜 3片、大枣5枚。临证加减：伴心烦易怒、大便干结者，加柴胡12 g、大黄6 g；伴胃脘胀满、嗳气者，加炒白术30 g、枳实15 g；伴食欲不振、舌体胖大者，加炒白术30 g、陈皮15 g；伴月经量少、脱发者，加菟丝子30 g、枸杞子30 g；伴腰酸膝软者，加杜仲30 g、狗脊30 g；伴大便不畅、质黏、舌苔厚腻者，加苍术15 g、茯苓30 g，水煎服，每天1剂，分2次饭后30分钟温服。

1.8 观察指标

(1)治疗前、治疗3个月、治疗6个月分别行口服糖耐量试验和胰岛素释放试验：禁食12小时后，分别测定0小时的空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、口服75 g葡萄糖后1小时血糖(1 hours postprandial plasma glucose，P1h-PG)、口服75 g葡萄糖后2小时血糖(2 hours postprandial plasma glucose，P2h-PG)和空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、餐后1小时胰岛素(1 hour postprandial insulin，P1h-INS)、餐后2小时胰岛素(2 hours postprandial insulin，P2h-INS)，分别计算胰岛素曲线下面积(0.5×FINS+P1h-INS+0.5×P2h-INS)和葡萄糖曲线下面积(0.5×FPG+P1h-PG+0.5×P2h-PG)；(2)治疗前、治疗3个月、治疗6个月分别于月经周期或撤药出血2～4天查雌二醇(estradion,E2)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、睾酮(testosterone,T)、催乳素(prolactin,PRL)；(3)治疗前、治疗3月、治疗6月月经周期评分(自拟，35天≥月经周期≥21天为0分，60天≥月经周期>35天为2分，90天≥月经周期>60天为4分，6个月≥月经周期>90天为6分，闭经为8分)；(4)治疗前、治疗3个月、治疗6个月中医症状评分；(5) 治疗前、治疗3个月、治疗6个月分别于禁食12小时后检查丙氨酸氨基转移酶(alanine,amino transferase,ALT)、肌酐(creatinine,Cr)、尿素氮(urea nitrogen,BUN)。

1.9 统计学处理

2 结果

2.1 对胰岛素及血糖的影响

结果显示，与治疗前相比，治疗3个月、治疗6个月FPG、FINS、P1h-INS均无明显变化(P>0.05)，但P2h-INS及胰岛素曲线下面积均明显降低(P<0.05)，治疗6个月P2h-INS的降低幅度尤为显著(P<0.01)；治疗6个月后P1h-PG、P2h-PG和葡萄糖曲线下面积均明显降低(P<0.05)。与治疗后3个月相比，治疗6个月 P2h-PG明显降低(P<0.05)。详见表1。

2.2 对女性激素的影响

结果显示，与治疗前相比，治疗3个月、治疗6个月LH水平明显降低(P<0.05)；治疗6个月FSH、T水平均明显降低(P<0.05)，T降低幅度更为显著(P<0.01)；E2、PRL均无明显差异(P>0.05)。见表2。

2.3 对妊娠及妊娠结局的影响

68例患者中，有妊娠需求者53例。治疗结果显示，第一疗程共7例妊娠，妊娠率为13.21%；第二疗程共19例妊娠，妊娠率为41.30%；第一疗程妊娠率显著低于第二疗程妊娠率(P<0.05)。治疗结束累计妊娠率为49.06%，截止到2016年4月，26例妊娠患者中，已生产者14例(占妊娠人数53.85%)，胎停育者5例(占妊娠人数7.70%)，活胎率73.7%，有7例未至生产时间。尚有7例未至生产时间，但保胎结束，且目前已至妊娠中晚期，预期活胎率80.8%。

2.4 对月经周期评分的影响

结果显示，与治疗前相比，治疗3个月及治疗6个月月经周期评分均明显降低(P<0.01)，治疗3个月及治疗6个月比较无明显差异(P>0.05)。详见表3。

2.5 对中医症状评分的影响

结果显示，与治疗前相比，治疗3个月、治疗6个月中医症状评分均降低(P<0.05)，治疗6个月降低幅度更为显著(P<0.01)。详见表3。

表1 POCS IR患者治疗前、治疗3个月、治疗6个月胰岛素释放和口服糖耐量及曲线下面积的比较

注： 治疗前相比，aP<0.05，bP<0.01；与治疗后3个月相比，cP<0.05。

表2 PCOS IR患者治疗前、治疗3月、治疗6月FSH、LH、E2、T、PRL的比较

注： 与治疗前相比，aP<0.05，bP<0.01。

表3 POCS IR患者治疗前、治疗3个月、治疗6个月月经周期评分、中医症状评分及肝肾功能的比较

注： 与治疗前相比，aP<0.05，bP<0.01。

2.6 对肝肾功能的影响

结果显示，与治疗前相比，治疗3个月、治疗6个月ALT、Cr、BUN均无明显变化(P>0.05)。详见表3。

3 讨论

李光荣教授认为PCOS患者表现的不孕和卵巢增大均与内分泌失调所导致的无排卵有关，而排卵障碍首先表现为月经异常，因此该病应属于月经病范畴。血是月经的物质基础，其盛衰与脾胃功能有关。《灵枢·决气》曰“中焦受气取汁，变化而赤是谓血”，《景岳全书》亦载“唯脏腑之血，皆归冲脉，而冲为五脏六腑之血海，故经言太冲脉盛，则月事以时下，此可见冲脉为月经之本也。然气血之化由于水谷，水谷盛则血气亦盛，水谷衰则血气亦衰”。 可见，脾胃健运，则气血生化有源，血海充盈，冲脉按时满溢，经行有时；反之，若脾之运化无权，化源匮乏，则血海空虚，冲脉满溢不时，故月经后错。

本课题组前期研究发现[27]，PCOS合并IR患者多表现为肥胖、易饥、多食、食后脘痞、早饱、嗳气等特点，证属脾虚胃热。胃气以降为顺，脾气以升为和。然热郁于胃则胃气不降，脾气亏虚则清气不升，从而形成中焦寒热错杂的局面，因此调理中焦气机也是脾虚胃热证肥胖PCOS调经的关键。治法宜健脾清胃，辛开苦降。半夏泻心汤出自汉代张仲景所著的《伤寒杂病论》，有清胃健脾、辛开苦降、散结消痞的作用，主治寒热错杂，“心下……但满而不痛”之痞证。临证时以该方为基础方，随症加减。

IR是PCOS重要的病理改变，改善IR情况对PCOS的治疗尤为重要。本研究结果显示，治疗3个月及6个月后P2h-INS及胰岛素曲线下面积较治疗前均有明显下降，其中治疗6个月后P2h-INS的下降幅度尤为显著，表明半夏泻心汤加减可提高胰岛素敏感性，在一定程度上能纠正IR，其改善方式主要为减轻胰岛素分泌延迟现象、降低胰岛素分泌总量，前一作用随着治疗时间的延长而增强，存在时效关系。与治疗前相比，治疗6月后P1h-PG、P2h-PG和葡萄糖曲线下面积均有所下降，而治疗3个月后无此变化，此结果说明半夏泻心汤加减同样可降低餐后血糖，减少血糖分泌总量，存在时效关系，随着治疗时间的延长，疗效愈佳。

IR能提高细胞色素P450c17酶的活性，抑制肝脏SHBG和IGFBP的合成，加重高雄激素血症[17]，导致卵巢内环境改变，影响卵泡发育；还能刺激促性腺激素释放激素神经元，使LH的分泌增加、FSH的分泌减少，LH/FSH比例失调，导致卵泡生长停滞，过早黄素化，最终引起排卵障碍[18]。本研究的结果显示，治疗后T水平较治疗前明显下降，以治疗6月后下降幅度更为显著，说明半夏泻心汤加减可降低PCOS IR患者血清T水平，并且存在时效关系。LH在卵泡早期刺激卵泡膜细胞产生雄激素，为雌激素的合成提供底物。在卵泡的中、晚期则参与优势卵泡的募集、选择、排卵和黄体支持。卵泡的发育受LH水平的影响，若LH水平超过发育卵泡的上限值，卵泡的发育即可终止。本研究结果显示，治疗后LH水平较治疗前均有明显下降，此结果说明半夏泻心汤加减可降低PCOS IR患者血清LH水平，故半夏泻心汤加减通过降低血清T、LH水平进而改善生殖内分泌状态。

PCOS的临床表现之一为稀发排卵或无排卵，而IR会加重排卵障碍。对于有怀孕需求的PCOS IR患者，临床多用促排卵药——克罗米芬，克罗米芬的妊娠率为35%～40%，但20%～25%的PCOS患者存在克罗米芬抵抗，合并IR的PCOS患者更易发生克罗米芬抵抗[28]。本研究中经半夏泻心汤加减治疗后月经周期评分显著降低，表明该方能缩短PCOS IR的月经周期，改善月经后错情况。本研究结果显示第一疗程的妊娠率为13.21%，而第二疗程的妊娠率接近50%，其妊娠率远高于克罗米芬，且其与第一疗程的妊娠率比较存在显著差异。此结果说明半夏泻心汤加减可提高脾虚胃热型PCOS IR的妊娠率，并且存在时效关系，随着治疗时间的延长，妊娠率有所增加，治疗6月后累计妊娠率高于一线促排药克罗米芬，其作用机制可能与半夏泻心汤改善了IR及生殖内分泌情况和增强胰岛素敏感性有一定关系。

本研究选取脘痞、早饱、嗳气、食欲旺盛、手足心热、大便稀溏、质黏不爽、舌体胖大等症状来评价半夏泻心汤加减对脾虚胃热型PCOS IR的治疗作用，结果显示治疗后中医症状评分较治疗前均有显著下降，并以治疗6月后下降幅度更为明显，此结果说明半夏泻心汤可改善脾虚胃热型PCOS IR的临床症状，并且存在时效关系，随着治疗时间的延长，临床症状缓解愈加明显。

根据统计结果显示，治疗前后ALT、Cr、BUN均在正常范围内，且治疗前、治疗3月后、治疗6月后对比均无明显差异，说明半夏泻心汤加减治疗PCOD IR对肝肾功能无明显影响，有一定的安全性。

综上所述，半夏泻心汤加减可改善PCOS IR(脾虚胃热型)患者胰岛素敏感性及生殖内分泌水平，并存在时效关系，并可改善患者临床症状，促进自主月经的恢复，提高妊娠率，且存在时效关系，其改善作用可能与纠正IR及生殖内分状态有关，同时该方具有一定的安全性。

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(本文编辑： 董历华)

国家自然科学基金(81072839)

100053 北京，中国中医科学院广安门医院妇科(郑冬雪、刘新敏)；上海第二军医大学中医系(赵一鸣)

郑冬雪(1990- )，女，硕士，住院医师。研究方向：多囊卵巢综合症的中医治疗及实验研究。E-mail：zheng_dongx@163.com

刘新敏(1968- )，女，博士，主任医师。研究方向：多囊卵巢综合症的中医治疗及实验研究。E-mail：beijingliuxm@163.com

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.02.028

2016-05-22)