芬吗通改善氯米芬促排卵患者子宫内膜容受性的疗效评价

张蔚，周宝琳，孟俐,王幼劬，孙希贞，张广志，陈娟，高丽娜，耿琳琳

(国家卫生计生委科学技术研究所，北京 100081)

芬吗通改善氯米芬促排卵患者子宫内膜容受性的疗效评价

张蔚，周宝琳，孟俐,王幼劬，孙希贞，张广志，陈娟，高丽娜，耿琳琳*

(国家卫生计生委科学技术研究所，北京 100081)

目的 观察氯米芬(CC)促排卵患者使用戊酸雌二醇(补佳乐)和17β-雌二醇(芬吗通)对子宫内膜厚度及形态的影响。 方法 回顾性分析2015年7～12月因男方因素于我中心做供精人工授精手术(AID)患者125例，因排卵障碍均行CC促排卵治疗。根据内膜补充方案分为戊酸雌二醇(补佳乐)组51例，17β-雌二醇(芬吗通)组35例和戊酸雌二醇+17β-雌二醇(复合药物)组39例。比较3组患者的一般情况、用药前后子宫内膜厚度、内膜增厚幅度、内膜形态变化和妊娠结局的差异。 结果 分别比较3组患者的一般情况、用药前A型内膜比率和用药后内膜厚度，3组间差异均无统计学意义(P>0.05)；复合药物组的用药前内膜厚度、用药前后内膜增厚幅度、用药后A型内膜比率和用药前后A型内膜增幅比率均显著高于其他两组，差异均具有统计学意义(P<0.05)；复合药物组的周期临床妊娠率(35.90%)高于补佳乐组(23.53%)和芬吗通组(28.57%)，但无统计学差异(P>0.05)。 结论 CC促排卵周期使用芬吗通可以达到和补佳乐同样的改善内膜效果；对于子宫内膜薄，单纯使用补佳乐或者芬吗通不能获得满意内膜厚度和形态的患者，可以两种药物联合使用，能够达到理想的改善内膜效果。

芬吗通； 补佳乐； 氯米芬； 促排卵； 子宫内膜

(JReprodMed2017，26(1)：34-38)

排卵障碍是女性不孕症的主要原因之一，临床上治疗这类患者时通常需要进行促排卵治疗[1]。枸橼酸氯米芬(CC)作为促排卵的一线药物，具有价格低廉，促排卵率高等优点[2]，但其抗雌激素作用会使子宫内膜变薄，因此CC促排卵的患者大多需要进行改善内膜的治疗。目前临床上常用的改善内膜容受性药物是戊酸雌二醇(补佳乐)，它可以诱导子宫内膜雌激素受体产生、增加内膜厚度和血流，作用平稳持久，但是具有用药时间较长、用药量较大等缺点[3]，并且临床上部分患者使用大剂量补佳乐仍无法达到理想的内膜厚度，尤其是子宫内膜过薄、有宫腔粘连史、多次流产史的患者。已有报道对这部分患者使用芬吗通代替补佳乐，获得了良好的效果[4-5]。芬吗通是17β-雌二醇和地屈孕酮的复合制剂，活性组份17β-雌二醇具有与体内内源性雌激素相同的化学结构和生物学特性，可以不经过肝脏处理直接发挥作用，因此与补佳乐相比具有肝脏负担小、使用方法灵活简便、可口服可阴道使用的优点[6-7]。芬吗通最初用于围绝经期激素补充治疗[8-9]，近年来随着对该药物认识的不断加深，临床上开始将其用于辅助生殖患者的子宫内膜改善治疗[10-11]。目前关于芬吗通对CC促排卵行供精人工授精(AID)的患者子宫内膜改善作用的临床报道鲜见。本文对CC促排卵的AID患者使用芬吗通进行内膜改善治疗，与补佳乐的治疗效果进行比较，评价其改善子宫内膜容受性的疗效。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2015年7～12月因男方因素于我中心做供精人工授精手术(AID)患者125例，因排卵障碍均行CC促排卵治疗。

纳入标准：(1)因男方无精子症拟行供精人工授精手术；(2)子宫输卵管造影或超声下通液证实至少一侧输卵管通畅；(3)B超、子宫输卵管造影(HSG)、腹腔镜或宫腔镜证实无子宫畸形；(4)自然周期排卵监测有排卵障碍。

排除标准：(1)子宫畸形；(2)子宫内膜异位症或严重子宫腺肌症；(3)合并糖尿病、甲状腺疾病、高血压、心脏病、肿瘤及其他不适宜妊娠或者手术的疾病。

所有患者均签署促排卵知情同意书。

二、研究方法

1.促排卵方法：对于符合入选标准的患者于月经第2～4天测基础性激素水平，基础性激素均正常者于月经第5～9天口服CC(法地兰，塞浦路斯)50 mg，每日1次。第10天开始阴道B超(ALOKA，M02281，日本)监测卵泡及子宫内膜生长发育情况。当卵泡平均直径≥18 mm即为成熟卵泡，当至少1个卵泡成熟且尿LH接近峰值时给予注射用HCG(珠海丽珠医药)10 000 U肌肉注射，注射当日定为HCG日。注射HCG后18～24 h做第1次AID手术，B超监测卵泡排卵后24 h内做第2次AID手术。排卵后14～16 d检测血β-HCG判断是否妊娠。停经6～8周B超见到胎囊为临床妊娠。阴道超声均由同一位主治医师操作，超声仪器为同一台仪器，排除人为因素引起的误差。

2.分组及治疗：补佳乐组(51例)于月经第10天开始口服戊酸雌二醇(补佳乐，先灵制药，德国)，起始剂量2 mg/d；芬吗通组(35例)于月经第10天开始阴道用17β-雌二醇(芬吗通，苏威制药，荷兰)，起始剂量2 mg/d；复合药物组(39例)于月经第10天开始口服补佳乐1 mg/d，同时阴道用芬吗通1 mg/d。

B超监测卵泡及内膜生长情况，当主导卵泡平均直径达到16 mm，子宫内膜厚度仍≤7 mm时分别将各组药物每日总剂量增加至8 mg/d进行冲击治疗直至排卵日。3组患者排卵后第1天开始进行常规黄体支持，黄体酮(安琪坦，Capsugel，比利时)200 mg/d，连用14～16 d。术后戊酸雌二醇或17β-雌二醇每3 d减2 mg，减至1 mg/d后维持剂量至查血β-HCG日。

3.观察指标：超声监测月经第10天(用药前)及HCG日(用药后)的子宫内膜厚度及分型。按Gonen等[12]评价子宫内膜超声形态的标准：A型：三线型，外层和中央为强回声线；B型：宫腔强回声中线断续不清；C型：均质强回声，无宫腔线回声。统计A型内膜所占比例及各组临床妊娠率。

三、统计学分析

结 果

一、患者一般情况比较

补佳乐组、芬吗通组以及复合药物组3组患者的平均年龄、平均不孕年限、体重指数(BMI)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

二、各组患者观察指标比较

患者用药前基础内膜厚度比较，复合药物组显著低于其他两组，差异具有统计学意义(P<0.05)，而补佳乐组与芬吗通组无显著性差异(P>0.05)；3组用药后子宫内膜厚度比较无显著差异(P>0.05)；复合药物组用药前后子宫内膜增厚幅度显著大于其他两组(P<0.05)，补佳乐组与芬吗通组无显著性差异(P>0.05)；用药前基础内膜形态A型内膜比例比较，各组间无显著性差异(P>0.05)；复合药物组用药后内膜形态A型内膜比例以及用药前后内膜形态A型内膜增幅比率显著高于其他两组(P<0.05)，补佳乐组与芬吗通组无显著性差异(P>0.05)。复合药物组的周期临床妊娠率(35.90%)高于补佳乐组(23.53%)和芬吗通组(28.57%)，但无显著差异(P>0.05)(表2)。

组别例数年龄(岁)不孕年限BMI(kg/m2)补佳乐组512976±29651±2112151±037芬吗通组353017±407441±2872078±040复合药物组393064±413595±3202148±044

组 别例数用药前内膜厚度(mm)用药后内膜厚度(mm)内膜厚度增幅(mm)用药前A型内膜比率补佳乐组51618±1041039±135422±0211373(7/51)芬吗通组35606±0721032±151468±1841143(4/35)复合药物组39521±082∗1088±085567±116∗1795(7/39)组 别例数用药后A型内膜比率A型内膜增幅比率周期临床妊娠率补佳乐组51529(27/51)3922(20/51)2353(12/51)芬吗通组354571(16/35)3429(12/35)2857(14/35)复合药物组397949(31/39)∗6154(24/39)∗3590(14/39)

注：与其他两组比较，*P<0.05

讨 论

胚胎着床是处于活化状态的胚泡与容受态的子宫内膜相互作用并进入子宫内膜的复杂过程。成功的着床取决于胚泡的侵入能力和子宫内膜容受性。子宫内膜容受性是指子宫内膜对于胚胎的接受能力[13]。一般通过子宫内膜的形态学、分子生物学和超声学等指标对子宫内膜容受性进行评价[14]。形态学标志是在电镜下观察胞饮突，完全发育的胞饮突是子宫内膜容受性建立和种植窗开放的重要形态学标志[15]。分子生物学标志物有雌、孕激素，白血病抑制因子(LIF)、基质金属蛋白酶(MMPs)、整合素αvβ3、骨桥蛋白(OPN)等。但是到目前为止， 还没有一种分子标志物能成功地运用到临床作为子宫内膜容受性的标志。超声学标志有子宫内膜厚度、子宫内膜类型、子宫动脉及内膜下血流等。研究发现子宫内膜适合着床的最佳厚度是8～12 mm，A型子宫内膜者着床率显著高于B型和C型。当子宫动脉血流阻力升高时内膜血供差，发育不良，从而对胚胎的接受性下降。而内膜及内膜下血流情况可以预测子宫内膜容受性[16]。由于超声具有无创性的优点，目前临床上常通过B超监测子宫内膜厚度、形态及血流来间接反映子宫内膜容受性。

CC是排卵障碍患者的一线促排卵药物。由于CC与雌激素化学结构相似，因此可以与内源性雌激素竞争占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，促使黄体生成素(LH)与卵泡刺激素(FSH)的分泌增加，继而刺激卵泡生长。它具有使用方法简便、价格便宜、促排卵效果稳定等优点[2]。CC除了有类雌激素作用同时也有抗雌激素的作用。它可与子宫颈管的雌激素受体结合，使宫颈粘液变的粘稠，精子不易穿过。也会降低子宫内膜甾体激素受体，影响子宫内膜发育，不利胚胎的着床，使子宫内膜容受性下降。

本研究在月经周期第5～9天使用CC促排卵，根据CC的促排卵作用机制在月经周期第10天开始补充雌激素并进行卵泡监测。本研究发现虽然补佳乐组、芬吗通组以及复合药物组3组用药后的子宫内膜厚度没有显著差异，但是复合药物组用药前基础内膜厚度显著低于其他两组(P<0.05)，并且治疗过程中内膜厚度增加幅度也显著大于其他两组(P<0.05)，而芬吗通组和补佳乐组之间无显著性差异(P>0.05)。在改善内膜形态方面，复合药物组治疗后内膜形态A型内膜比率明显高于其他两组(P<0.05)，而芬吗通组和补佳乐组之间差异无统计学意义(P>0.05)。说明在增加子宫内膜厚度以及改善子宫内膜形态方面，芬吗通可以达到和补佳乐一样的效果。国内学者[17-18]研究芬吗通在冻胚移植内膜准备中的作用。结果显示补佳乐口服联合芬吗通阴道使用可以明显增加血清雌二醇水平、促进子宫内膜生长、增加内膜血供从而改善内膜容受性，具有较好的妊娠结局。这一结果与本研究结果相似，CC促排卵AID患者使用补佳乐口服联合芬吗通阴道用药这种复合用药方案可以使两种药物的药效进行优势互补，在增加内膜厚度以及改善内膜形态方面效果优于单一用药。妊娠结局方面，虽然复合药物组临床妊娠率高于其他两组，但差异无统计学意义(P>0.05)。考虑到妊娠是胚胎和子宫内膜相互作用的结果，除了子宫内膜因素之外还有胚胎质量等因素存在，再者可能与本研究样本量较小有关。

本研究表明CC促排卵AID患者使用芬吗通可以增加内膜厚度、改善内膜形态。对于基础内膜过薄或者补充单一雌激素内膜改善效果不佳的患者使用补佳乐口服与芬吗通阴道联合使用的方法，可以达到理想的内膜厚度与形态。但由于本文研究周期数较少，没有反映出芬吗通在提高临床妊娠结局方面的作用。今后，需要加大样本量进一步进行分析研究。

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[编辑：郭永]

Assessment of efficacy of Femoston on endometrial receptivity in patients treated with clomiphene citrate for ovulation induction

ZHANG Wei， ZHOU Bao-lin， MENG Li,WANG You-qu， SUN Xi-zhen， ZHANG Guang-zhi，CHEN Juan， GAO Li-na， GENG Lin-lin*

NationalResearchInstituteforHealth&FamilyPlanning，Beijing100081

Objective： To compare the effects of Femoston or Progynova on endometrial thickness and endometrial ultrasonography in the patients treated with clomiphene citrate for ovulation induction.Methods： One hundred and twenty five anovulation patients with artificial insemination with donor sperm(AID)were treated with clomiphene citrate for ovulation induction from Jul. to Dec. 2015. The patients’ data were retrospectively analyzed.The patients were divided into three groups according to the protocol of endometrial preparation： 51 patients were treated with oral administration of Progynova (Progynova group)， 35 patients with vaginal administration of Femoston (Femoston group)， and 39 patients with oral administration of Progynova and vaginal administration of Femoston (Combined treatment group). The patients’general condition， the endometrial thickness and ultrasonography before and after treatment and pregnancy outcome were compared among the three groups.Results： There were no significant differences in the basic conditions， the ratio of type A endometrium before treatment， and the endometrial thickness after treatment among the three groups (P>0.05).The endometrial thickness before treatment， the increased amplitude of endometrial thickness and the ratio of types A endometrium after treatment in combined treatment group were significantly higher than those in the other groups(P<0.05). The pregnancy rate of combined treatment group(35.9%)was higher than that of Progynova group(23.53%)or Femoston group(28.57%)， but the difference was not significant (P>0.05).Conclusions： Femoston can achieve the same efficacy for improving endomitrium compared with Progynova in the cycles treated with clomiphene citrate for ovulation induction. Combined administration of Progynova and Femoston can be used for the patients who were not satisfied with endometrial thickness and morphology after treated with Femoston or Progynova alone.

Femoston； Progynova； Clomiphene citrate； Ovulation induction； Endometrium

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.01.007

2016-06-05；

2016-07-25

张蔚，女，甘肃庆阳人，硕士，主治医师，生殖医学专业.(*