渔药药效学专题讲座第二章 影响药效的主要因素与合理用药原则（4）

汪建国

(中国科学院水生生物研究所 研究员 博导)

专题讲座

渔药药效学专题讲座第二章 影响药效的主要因素与合理用药原则（4）

汪建国

(中国科学院水生生物研究所 研究员 博导)

四、临床用药的不良反应及其监测

（一）临床药物不良反应概述

兽药不良反应是指合格兽药在正常用法用量条件下出现无效的、与用药目的无关的或意外的有害反应，简称ADR。兽药不良反应的范围包括：

（1）用药后没有产生预期效应。

（2）所有危及动物健康或生命及饲料报酬明显下降的不良反应。

（3）疑为兽药所致的畸形、癌变、突变。

（4）各种类型的过敏反应。

（5）疑为兽药间相互作用导致的不良反应。

（6）因兽药质量或稳定性问题所引起的不良反应。

（7）其他—切意外的不良反应。

大多数药物在发挥治疗作用的同时，都存在程度不同的不良反应，这就是药物作用的两重性。不良反应的危害主要包括以下几个方面：

1.副作用

在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。其产生的原因是由于药物的选择性低，作用范围广。如四环素类药物能够与骨骼中的钙等结合，抑制骨骼的发育，且治疗量的四环素类药物可能具有致畸作用；喹乙醇、硝基呋喃、洛硝哒唑等药物在动物试验中显示三致效应。大部分的氟喹诺酮类药物具有光敏作用，个别品种在真核细胞内已经显示致突变作用。一些碱性和脂溶性药物的分布容积较高，在体内易发生蓄积和慢性中毒，如大环内酯类药物红霉素、泰乐菌素等易引起肝损害。链霉素具有潜在的致畸作用。氯霉素能导致严重的再生障碍性贫血，并且其发生与使用剂量和频率无关。磺胺二甲基嘧啶等一些磺胺类药在连续给药中可诱发啮齿动物甲状腺增生，并具有致肿瘤倾向。离子载体类抗生素能影响细胞的离子分布和能量代谢而产生细胞毒性作用，心肌和膈肌比较敏感。

2.毒性作用或毒性反应

毒性反应是指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的不良反应。包括急性毒性、慢性毒性和“三致”作用。

不同养殖对象对同一种渔药具有不同敏感性，例如淡水白鲳、鳜鱼、黄颡鱼等鱼类对敌百虫敏感，“四大家鱼”等鲤科鱼类一般剂量即可使其中毒，死于非命。即使同一饲养对象，在不同的年龄和发育阶段也会有所差别，一般而言，幼龄的水产动物对渔药比较敏感。随着个体的增大，草鱼对含氯制剂的敏感性就逐渐下降。一般内服药在体内的浓度通常都不高，除极少数能发生急性中毒外，绝大多数通常产生慢性、蓄积毒性作用。药物经动物摄入吸收后，能在动物体内某些特定部位能形成高残留，而动物对这些药物又具有较高的耐受性，因此，动物体内蓄积这些药物后，动物并不表现异常情况但长期摄入可产生慢性或蓄积毒性。

通常，药物的毒性反应是可以预期的，应该避免发生。企图通过增加剂量或延长疗程以达到治疗目的，其有效性是有限度的，同时应考虑到过量用药的危险性，造成动物死亡或一过性器质损害，影响经济效益。

3.继发性反应

由于药物治疗作用引起的不良后果称为继发性反应。继发性反应是药物作用的间接结果。如动物的胃肠道内有许多寄生菌，这些菌群之间可相互制约，维持着平衡的共生状态。若长期服用广谱抗生素，由于许多敏感菌株被抑制，而使肠道内菌群间的相对平衡状态遭到破坏，以至于一些不敏感的细菌如耐药性的葡萄球菌大量繁殖，引起二重感染或菌群失调。

4.其它

（1）滞后作用

滞后作用是指停药以后持续存在或新出现的对动物不利的反应。其原因是药物的残余作用或器官组织功能丧失。化学药物或可引起基因突变或染色体畸变而造成的潜在危害。如苯并咪唑类抗蠕虫药，其抑制细胞活性的作用使其具有潜在的致突变性和致畸性。雌激素、砷制剂、喹恶啉类、硝基呋喃类、硝基咪唑类药物都已证明有“三致”作用，喹诺酮类药物个别品种已在真核细胞内显示出致突变作用。磺胺二甲嘧啶等一些磺胺类药物连续给药可诱发甲状腺增生，并有致肿瘤倾向。这些药物引发动物体细胞发生突变，从而对生育及后代造成危害。

（2）变态反应或过敏反应

某些动物有过敏体质的个体应用常量或极小量药物时出现剧烈免疫反应。其特点是，发生于少数个体，反应的发生与剂量无关或关系较小。

（3）特异质反应

由于遗传因素使机体的生化机制异常而产生此类不良反应。与动物的种属和遗传有很大关系，反应严重程度与剂量成正比，药理性拮抗剂救治可能有效。

（4）药物依赖性

药物依赖性是指长期或反复使用一种药物后，一停止使用药物，导致原有的疾病重新暴发的现象。

（二）临床不良反应的监测

临床药物不良反应的监测指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。其目的是防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；为新药上市前审评、上市后再评价提供服务；促进临床合理使用兽药，为遴选、整顿和淘汰兽药提供依据；促进新药的研制开发；促进临床药学和新兽药流行病学研究；有利于完善新兽药有关技术资料，提高产品质量。

1.不良反应监测范围

包括药物使用过程中的任何不良反应，如损伤、毒性、药物敏感性、疗效和其它不可预见的副作用。

2.不良反应诊断

主要通过以下几个方面来进行不良反应的诊断：

（1）用药与ADR的出现有无合理的时间关系？

（2）反应是否符合该药已知的不良反应类型？

（3）停药或减量后，反应是否消失或减轻？

（4）再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应？

（5）反应是否可用并用药物的作用、动物病情的进展、其它治疗的影响来解释？

通过上述五点，来得出是否ADR的判断：

肯定：时间顺序合理，与已知的ADR相符；停药后反应停止；重新用药，反应再现。

很可能：时间顺序合理，与已知的ADR相符；停药后反应停止；无法用患者疾病合理解释。

可能：时间顺序合理，与已知的ADR相符；患者疾病或其他治疗也可造成此结果。

怀疑：时间顺序合理，与已知的ADR不相符；不能合理以患者疾病来解释。

不可能：不符合上述各项标准。

3.不良反应的监测方法和监测系统

兽药不良反应监测的方法有自发报告系统，处方事件监测，兽医院集中监测等。不良反应的监测，关键在于认真执行兽药不良反应报告制度。我国《兽药管理条例》第五十条规定：兽药生产企业、经营企业、兽药使用单位和开具处方的兽医人员发现可能与兽药使用有关的严重不良反应，应当立即向所在地人民政府兽医行政管理部门报告。后者将报告整理后反馈，以提高临床安全、合理用药水平。

目前我国已经建立了各级兽药监察部门及相关监测网络，但是在兽药ADR监测方面仍然基本属于空白，兽药研制企业、兽药经营单位及兽药使用者ADR意识极为薄弱。

（1）健全兽药监测法制建设 把兽药监测工作用法律形式定位下来，对于组织机构监测制度、实施细则及兽药研制、生产单位、兽药经营、兽药使用部门或个人对兽药监测的责任、义务都用法律形式固定下来，使得兽药监测工作“有法可依”。

（2）把兽药报告制度纳入法制管理轨道 加强对兽药监测工作的专业管理知识的普及教育工作和培训，实现观念转变。

（3）建立兽药监测专业机构 建立国家级、省级、地、市、县级兽药监测机构，各司其职，逐级上报、信息反馈；同时还要责成兽药生产、经营、使用单位建立兽药监测机构，使其责任到位。

（4）建立和完善兽药监测信息网络 在建立国家级兽药监测网络基础上，尽早实现全国联网,发挥和利用网络功能，提高兽药监测的时效性。

（5）进行兽药监测工作交流，加强兽药监测工作的地域交流乃至国际交流。

五、合理用药原则

在水产养殖过程中，要坚持“预防为主、防治结合、无病先防、有病早治”的基本原则，并在防治病过程中注意以下合理用药原则。

（一）正确诊断、对症用药

正确诊断是合理用药的先决条件。选用药物要有明确的临床指征。因为某些疾病虽然外观病症基本相同，但却不一定就是同一种病原所引起的疾病，在此情况下凭经验用药可能会导致用药无效的结果。如鱼的烂鳃病并不一定是细菌性的，也可能是因重金属严重富集所引起的；草鱼病毒血症和一般性出血病，在外观上看起来相同，但病原体却完全不同。因此，必须在渔病防治专业技术人员的确切诊断基础上，要根据药物的药理特点，针对病例的具体病症或病原体等，选用疗效可靠、使用方便、价廉易得的药物制剂。避免滥用药物及疗效不确切的药物。

（二）正确选择用药时间与疗程

通常情况下，当日死亡数量达到了养殖群体的0.1%以上时，就应进行给药治疗。给药时间一般常选择在晴天上午11时前（一般为9：00～11：00）或下午3时后（一般为15：00～17：00）给药，因为这一时间段的药物生效快、药效强、毒副作用小。阴雨天及一天中的高温及低温时间段最好不用药，因为极端天气条件下用药会影响用药效果及安全性，甚至可能会产生药害等现象。

疗程长短应视病情的轻重和病程的缓急以及渔药的作用及其在体内的代谢过程而定，对于病情重、持续时间长的疾病一定要有足够的疗程，一个疗程结束后，应视具体的病情决定是否追加疗程，过早停药不仅会导致疾病的治疗不彻底，停药后鱼病反复，而且还可能会使病原体产生抗药性。一般情况下不提倡联合用药和交叉用药，应在完成一种药物使用一个疗程后再视病情决定是否改换药物或延长疗程。

（三）了解养殖环境，合理施放药物量

防治疾病，一般以1个池塘或1个网箱作为1个水体单位。池塘理化因子，例如pH、溶解氧、盐度、水温等；生物因子，例如浮游植物、浮游动物、底栖生物的种类、数量和密度等，以及池塘的面积、形状等都对药物的作用有一定的影响。另外，养殖种类、放养密度等都应详细了解，并注意分析这些环境因素与所选择药物起效的关系。

施药量正确与否，是决定疗效的关键之一，药量少，达不到防治目的；药量多，容易导致养殖水产养殖动物中毒死亡或产生药害。因此，必须在了解养殖环境的基础上，正确地测量池塘面积和水深，计算出全池需要的药量或比较准确地估算出池塘放养种类的数量和体重，计算所投喂药饵的量，这样才可安全、有效地发挥药物的作用。当池塘水深高于2m时，一般只计算1.5～2.0m水深的用药量，超出部分的水深不计算药量；低于此水深时，要按实际水深计算用药量。

（四）了解药物性能，选择有效的给药方法

在使用药物防治疾病时，可能药物是对症的，使用方法也是正确的，但如果不注意药物本身的化学性质，就可能失效或效果很差。例如漂白粉，当保管不善时，由于在空气中易潮解而失去有效氯，从而在使用时无效或低效。对于同一水体中同时养殖几个不同的种类，即所谓混养的情况下，使用药物时不仅要注意选用对患病种类的安全性，同时也要考虑选择的药物对未患病种类是否安全。如鱼类与虾、蟹混养，当鱼患生虱病时，就不可用敌百虫等有机磷类药物全池泼洒，应选用其他药物或将鱼捕起用浸浴法。根据不同的给药方法，在使用药物时应注意以下几点：

1.对不易溶解的药物应充分溶解后，均匀地全池泼洒；

2.室外泼洒药物一般在晴天上午进行，因为用药后便于观察，光敏感药物则应在傍晚进行。

3.泼洒药物时一般不投喂饲料，最好先喂饲后泼药；泼药应从上风处逐渐向下风处泼洒，以保障操作人员安全和药物在池塘中分散的均匀性。

4.池塘缺氧，鱼浮头时不应泼药，因为容易引起死鱼事故；

5.鱼塘在泼药后一般不应人为干扰，如拉网操作、增放苗等，待病情好转并稳定后再进行。

6.投喂药饵和悬挂法用药前应停食1～2天，在养殖动物处于饥饿状态下，使其急于摄食药饵或进入药物悬挂区内摄食。

7.投喂药饵时，每次的投喂量应考虑同水体中可能摄食饲料的混养品种，但投饲量要适中，避免剩余。

8.浸浴法用药，捕捞患病动物时应谨慎操作，尽量避免患病动物受损伤，对浸浴时间应视水温、患病体忍受度等灵活掌握。

9.注射用药，应先配制好注射药物，注射用具也应预先消毒，注射药物要准确、快速、勿使病鱼受伤。

10.在使用毒性较大的药物时，要注意安全，避免人、畜、鱼中毒。使用药物后，在养殖动物上市前，要严格遵守休药期规定。

11.某些药物在施用后要注意增氧，以防引起低溶氧综合症，如硫酸铜等。

（五）注意药物相互作用，避免配伍禁忌

在临床用药时，多数情况下为合并用药。此时，既要考虑药物的协同作用、减轻不良反应，同时还应注意避免药物间的配伍禁忌。尤其应注意避免药理配伍禁忌，药理配伍禁忌包括药物疗效相互抵消和毒性的增加，如刚使用沸石的鱼塘不应再短期内使用其他药物，因为沸石的吸附性较强，易使药效降低。药物理化性配伍禁忌，在临床用药时应认真对待。在两种药物配伍时，由于物理性质的改变，使药物或制剂发生变化，给使用带来困难，如由于药物溶解度改变，出现沉淀或油水部相混溶。化学性配伍禁忌的发生，即可使两种药物化学本质的变化而失效，有时还产生有毒的反应。

预防用药时切不可使用抗生素长期作为防病用药物。因为病原生物或水产养殖动物往往在用药量不足以杀灭或抑制病原体时，反而会导致病原体产生耐药性；而再次发病时势必要增大用药量或改换用药，长此以往将会造成无药可选、无药可用、无药可医的情况。即使用抗生素或合成抗菌剂作为治疗药物时，也要注意足量用药，使养殖水生动动物能摄取到足够的药量，血液中的药物浓度能够达到杀灭或抑制病原体的作用，但也不可超量用药，最好是经过药物敏感性试验结果选择药物和决定使用量。

（六）轮换施药，注意避免耐药性

在选择药物时，还要注意多次使用同一种药物，会导致病原菌的耐药性问题。如果对病原菌进行药物感受性试验，在疾病的治疗初期只注重选用病原菌最敏感的药物，就可能随着病原菌对药物治疗水产养殖动物的疾病之前，除按一般药物敏感性测定结果使用药物之外，还应该根据药物的种类和特性，决定药物的使用顺序。

（七）规范用药指导原则

1.坚持用药记录制度

严格执行兽药使用的登记制度，兽医及养殖人员必须对使用兽药的品种、剂型、剂量、给药途径、疗程或添加时间等进行登记，以备检查和养殖产品质量溯源追踪。

2.严格遵守休药期规定

严格执行休药期规定是减少兽药残留和确保养殖水产品质量安全的关键措施。药物的休药期受剂型、剂量和给药途径的影响，此外，联合用药由于药物代谢动力学的相互作用也会影响药物在体内的消除时间，兽医师或用药者对此应有足够认识，必要时要适当延长休药期，以保证动物性食品的安全。

3.避免标签外用药

药物的标签外应用是指在标签说明以外的任何应用，它包括动物种属、适应症、给药途径、剂量和疗程。一般情况下，食品动物禁止标签外应用，因为任何标签外应用均可能改变药物在体内的动力学过程，延长在动物体内的消除时间，使食品动物出现潜在的药物残留。在某些特殊情况下需要标签外用药时（如增加剂量），必须采取适当的措施避免动物产品的兽药残留，兽医师应熟悉药物在动物体内的组织分布和消除的资料，采取超长的休药期，以保证消费者的安全。

4.严禁使用违禁药物

为了保证动物性产品的安全，近年来各国都对食品动物禁用药物品种作了明确的规定，我国兽药管理部门也规定了禁用药品及化学物清单。兽医师和食品动物饲养场均应严格执行这些规定。

（未完待续）

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