水产动物药物代谢残留研究及创新发展方向——基于PBPK模型的残留预测技术

程波，艾晓辉，常志强，陈康，宋怿*

(1.中国水产科学研究院质量与标准研究中心, 农业部水产品质量安全控制重点实验室，北京 100141； 2. 中国水产科学研究院长江水产研究所，武汉430223； 3. 中国水产科学研究院黄海水产研究所，青岛266071； 4. 青岛理创生态环境技术有限公司，青岛266071)

水产动物药物代谢残留研究及创新发展方向
——基于PBPK模型的残留预测技术

程波1，艾晓辉2，常志强3，陈康4，宋怿1*

(1.中国水产科学研究院质量与标准研究中心, 农业部水产品质量安全控制重点实验室，北京100141；2. 中国水产科学研究院长江水产研究所，武汉430223；3. 中国水产科学研究院黄海水产研究所，青岛266071；4. 青岛理创生态环境技术有限公司，青岛266071)

药物代谢动力学是应用动力学原理研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程规律的一门学科。水产动物药物代谢残留研究是制定最大残留限量(maximumresiduelimit,MRL)和休药期(withdrawaltime，WDT)的基础。中国现已开展了不少水产动物药物代谢残留研究，但创新发展方向尚不够明确。本文阐明药物残留超标是中国水产品质量安全的主要问题之一，介绍并说明了现有药物残留监管体系的不足及原因，概述了生理药动学模型的起源及其在药物残留规律外推和预测上的功能、优势及发展历程，综述了其在畜牧和水产领域的研究现状，在此基础上，立足于中国水产养殖产业现状、质量安全现状和监管需求，从药物残留预测角度，指出并构想未来中国水产动物药物代谢残留研究与创新发展的方向：研究建立基于PBPK模型的水产动物药物代谢残留预测方法和技术。[中国渔业质量与标准,2017,7(6):42-47]

水产动物；药物残留；预测技术；PBPK模型

目前，水产品中药物残留超标问题是当前中国水产品质量安全最主要的问题之一。由于养殖期间用药复杂、用药量大、缺乏药物残留预测技术，药残超标现象时有发生，对中国水产品出口贸易造成重要影响。2007年，美国从中国出口的多批水产品中发现有药物残留问题，因此曾对中国生产的对虾、鲶、鳗、鲮等4类水产品实施“自动扣留”政策[1]。2014年，美国亚利桑那州立大学从美国市场上的虾、鲑、罗非鱼、鳟(来自中国等11个国家)体内检出了5种抗生素[2]。2015年，美国食品药品监督管理局(FDA)通报中国输出美国的罗非鱼产品存在磺胺嘧啶和甲氧苄啶药物残留问题，来自广西、海南等地的19批产品被拒绝入境[1]。解决药物残留超标问题，加强水产动物药物代谢残留规律的相关研究，对提升中国水产品质量、促进中国水产品贸易、提高中国水产品在国际上的影响力等方面有重要意义。

在药动学研究中，经常采用数学模型来模拟药物在体内的速率过程，近年应用较多的是生理药动学(physiologicallybasedpharmacokinetics，PBPK)模型。生理药动学模型是对复杂生物体系中药物运动变化过程的数学描述，它是基于机体循环系统的血液流向，将各器官或组织相互结合，从机理上模拟药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程[3],预测给药后动物各可食性组织中药物或代谢物浓度[4]。同时，根据不同物种类别，通过变换相应的机体生理和生化参数，还可以利用PBPK模型进行药物残留规律物种间的外推，甚至实现不进行人体试验，直接从动物外推到人[4]。此外，通过生理模型的敏感性分析，可以掌握对药代动力学性质最具有重要意义的参数，在新药的开发和毒性的控制上发挥重要作用。生理模型还有助于从动力学角度比较同类系列药物某些作用上的差异，在新药开发过程中与已经上市的同类药物比较，以评估其异同，预测临床应用前景。正因如此，目前生理药动学模型方法在国外药动学、毒理学领域已得到广泛的运用和发展[4-5]。中国现已开展了不少水产动物药物代谢残留研究，研究方法上，主要是以传统房室模型为主。通过近年大量的研究，积累了一定的药物代谢残留的数据，发现给药方式[6-8]、养殖模式以及养殖温度[7, 9-13]等因素可能影响药物在水产养殖动物体内代谢的过程，因此，很多人误以为已没有再进行相关研究的必要，或者认为现有研究缺乏新意和创新性。基于上述PBPK模型的特点和优势，以及中国水产养殖业养殖品种多、使用药物种类多和用药环境条件复杂的现状，本研究试图立足于中国水产品药物残留超标较为突出的背景，阐述开展水产动物药物代谢残留预测技术的必要性，并结合PBPK模型的发展应用现状，指出并构想未来中国水产动物药物代谢残留研究的创新发展方向，为进一步开展水产动物药物代谢残留提供全新的研究思路。

1 中国水产动物药物代谢残留研究的背景

1.1 药物残留超标是中国水产品质量安全主要问题之一

中国是世界水产养殖大国，2016年养殖产量约5 142.39万t，约占世界养殖总产量的70%[14]。伴随着现代工业的飞速发展，中国江河湖泊部分区域被污染、海洋生态环境恶化等问题逐渐呈现，加上养殖密度的增加，养殖动物病害时有发生。化学药物因成本相对较低、疗效好，使用方法简单，目前仍然是中国水产养殖业病害防治中最常用的方法。为了提高经济效益，部分养殖户在养殖过程中滥用违禁药物、不遵守限用药物的休药期，致使养殖产品药物残留超标的现象时有发生，这些都对水产品的质量安全造成了潜在威胁[15]。根据农业部渔业渔政管理局近年开展的产地水产品质量安全监督抽查结果和进出口贸易中海关通报情况显示，药物残留超标是目前中国水产品质量安全最主要的问题之一[16]。

1.2 中国现有水产品药物残留控制体系尚不完善

中国对于水产品中药物残留的控制主要通过两种途径实现。第一种是正面引导，即根据药物代谢残留研究和风险评估结果建立最大残留限量(MRL)和休药期(WDT)，并以此指导渔药的合理使用。理论上讲，如果各生产企业或个人严格按照各类药品的休药期进行用药，养成的水产品中渔药原药与其代谢物的残留量是在限量标准范围之内，不会产生食品安全问题。但现实情况是，中国养殖品种众多，生产中实际使用的药物种类众多，而现有药物代谢残留研究的基础数据严重不足，部分药物的最大残留限量和休药期尚未有明确规定。而且，生产者在生产过程中因疾病防治的需要和经济利益的驱使，滥用药物、超剂量用药、不遵守休药期等现象时有发生。因此，现有正面引导的控制途径还不够完善。第二种途径主要是药物残留监控手段，即对尚未进入市场或已经开始流通的动物性食品进行抽样检测，根据样品中残留物浓度是否超过MRL来判定其安全性。此种手段行之有效，但前提也是建立在药物代谢研究并探明主要代谢产物及其靶组织的基础之上，且需要耗费大量的人力、物力和财力[15,17]。

1.3 行业监管急需建立一种能够进行水产动物中药物残留预测的技术和方法

针对中国水产品药物残留超标问题，虽然近年来水产品质量安全监管工作取得了一定成效，但由于影响水产品质量安全的因素具有广域性、多因性等特征，当前中国水产品质量安全风险隐患仍不容忽视。一是从产品合格率上看，个别养殖品种禁用药物检出率还比较高，产地和市场监测总体合格率也有一定差距。二是从问题可能产生的环节上看，不仅在生产环节存有使用禁用药物或滥用抗生素而发生问题的可能，而且在运输、储存、保鲜环节同样也存在因使用有毒有害物质导致的风险隐患。三是从养殖生产过程控制来看，由于产业门槛低、生产单位分布散、生产规模小、从业人员素质参差不齐，无序竞争现象比较普遍，加之水产养殖基础设施落后、良种化水平不高，标准化生产滞后，疫病防控以及检验检测能力不足的现状都没有得到明显改善。四是科研严重滞后，制约着水产品质量安全水平的进一步提高。尤其是对于危害物残留问题，由于中国化学投入品种类和水产养殖品种众多，新的化学物质和养殖品种也不断涌现，两方面因素叠加后，对化学物质代谢和残留研究的需求也会成倍增长，需要进行海量的实验，结果费时费力，造成研究滞后于实际生产应用的困局长期存在，使科学合理使用的预期大打折扣。另外，由于不同养殖环境[10,11,18-20]、不同养殖品种[21-22]，其代谢和消除残留特征也会存在明显差异，残留消除时间的差异导致无法对化学投入品的安全使用进行有效的控制。在发生水产品质量安全事件时，缺乏及时制定应对方案的理论依据和可操作方法，造成许多不必要的经济损失和负面影响。在此背景下，如果能够建立一种药物残留的预测技术和方法，无论是对于养殖生产者，还是质量安全监管部门，在水产品中药物残留控制和有效处置上都是一种重要手段，将有助于从根本上解决现有残留监控体系的不足。

2 药物代谢残留预测技术研究概况

药物代谢残留预测技术是利用药物代谢动力学原理，用数学语言描述兽药及其代谢物在食品动物体内残留消除的一种方法。通过获取一些容易获得的信息就能准确地预测不同暴露情况下药物及其代谢物在食品动物可食性组织中的残留，并且还能分析个体差异对预测结果的影响[17]。

2.1 生理药动学模型的起源与发展

生理药动学模型是在生理学、解剖学、生物化学和药物代谢动力学等研究的基础上，利用质量平衡方程描述化合物体内处置的数学模型[23]。该概念最早由Theorell在1937年提出，他当时提出了一个由5 个房室组成的生理药物代谢动力学模型(physiologically based pharmacokinetic model, PBPK model)的概念，但由于当时在数学解析上的困难，实际上只提出了一个方向，即数学模型与生物系统结合可以描述药物在体内的处置过程。真正意义上的发展是1960年由Bellman等提出的由毛细血管、细胞和细胞间隙构成的解析模型, 并将该模型用于化疗药物的研究中。1966 年Bischoff和Brown根据解剖学特性知识，在模型中将各组织器官用血流流向网络加以连接[23-24]。这些研究工作都为用生理药物代谢动力学模型预测药物在组织中的经时过程和药物处置在动物间的外推奠定了基础。

由于PBPK模型结构中的各个房室代表的是具有生物学意义的组织器官，因而其能够预测食品动物可食性组织中的药物残留。此外，药物剂量、暴露方式和暴露时间等信息可以通过特定的暴露模块整合到PBPK模型中，从而可以预测不按规范用药情况下导致的药物残留；同时，不确定分析能将个体差异对化合物体内处置的影响纳入到预测结果中，使PBPK模型能够准确地反映药物在群体动物中的残留消除情况；另外，PBPK模型具有种属间、化合物间、组织间和不同暴露方式间外推的能力，将其用于药物残留的预测可以最大限度地利用资源，避免不必要的浪费。PBPK模型具有的这些优势正好弥补了现有残留监控体系的不足，使它成为了迄今最为科学的一种残留预测方法[17]。

随着高灵敏分析枝术的出现，药物和毒物在体内转化机制与特性研究的不断深入, 以及计算机技术的发展普及，为PBPK模型的发展和实践提供了有利的条件, 使药物代谢残留预测技术成为可能。

2.2 PBPK模型的原理及应用

PBPK模型是建立在机体的生理、生化、解剖和药物动力学性质基础上的一种整体模型，它将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待, 房室间借助于血液循环连接。每个房室的建立依赖于以下4个方面：1)生理学、解剖学参数，如组织大小、血流灌注速率和肾小球滤过率；2)生化参数，如酶活性参数(最大反应速率Vmax)；3)药物热力学性质如脂溶性、电离性等；4)药物与机体相互作用的性质，如膜通透性、药物与血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等。理论上，用PBPK模型可以预测组织器官中药物浓度及代谢产物的经时过程；定量地描述病理、生理参数变化对药物处置的影响；将在一种鱼中获得的结果外推至其他物种，从而预测药物在其他物种血液及组织中的浓度[24]。

目前PBPK模型研究主要集中在畜禽领域。Duddy等[25]建立了猪体内磺胺噻唑的PBPK模型，除脂肪组织外的所有可食性组织都获得了很好的拟合效果。Horkovics-Kovats等[26]建立了沃尼妙林及代谢产物在猪体内的PBPK模型，并准确地预测了沃尼妙林的残留消除规律。Craigmill[27]建立肌注长效土霉素注射剂在绵羊体内的PBPK模型，并利用其预测了绵羊组织内土霉素的残留消除规律，结果表明该模型的预测值与实际测定值较吻合。Buur等[28]先后建立了猪静脉注射和口服磺胺二甲嘧啶后的PBPK模型，并预测了该药物在猪可食性组织中的药物残留量和休药期。华中农业大学袁宗辉教授团队[29]率先在国内开展了畜产动物的药残预测研究，建立了呋喃唑酮和喹乙醇代谢物在猪体内的PBPK模型，可以对这两种药物的标志代谢物在肌肉组织中的残留进行准确预测。

在水产动物方面，加拿大学者Brocklebank等[30]和 Law[31]率先建立了土霉素在大西洋鲑和大鳞大马哈鱼体内的PBPK模型，并准确预测了鲑的可食性组织中土霉素残留的消除规律。国内水产领域的PBPK模型研究刚刚开始，2012年至2015年期间，中国水产科学研究院质量与标准研究中心宋怿及相关团队分别选择养殖规模较大的海水、淡水代表品种鲆鲽鱼类、鲤科鱼类、冷水性虹鳟鱼为试验对象，综合运用文献数据分析、生理学和药理学指标检测、组织药残检测与代谢动力学分析、数学建模与评估等多种手段，在国内率先进行了诺氟沙星和恩诺沙星在虹鳟[32]，喹烯酮和诺氟沙星在草鱼、鲤和鲫[33-34]，以及磺胺多辛、磺胺间甲氧嘧啶和恩诺沙星在3种鲆鲽鱼体内的药代动力学研究[35-40]，获得了一系列药动学参数。测定了喹烯酮和诺氟沙星在草鱼、磺胺间甲氧嘧啶在鲤以及磺胺多辛和磺胺间甲氧嘧啶在鲆鲽鱼体内的血浆蛋白结合率[41-42]；获得了相应鱼类品种的生理解剖参数和代表药物的特异性参数，分离鉴定了喹烯酮在草鱼体内外的代谢产物，掌握了鱼体内磺胺多辛、磺胺间甲氧嘧啶、诺氟沙星、恩诺沙星及其代谢产物、喹烯酮及其代谢产物等残留的HPLC或HPLC/MS检测技术[33-40]。初步构建了虹鳟(诺氟沙星和恩诺沙星)、草鱼(诺氟沙星和喹烯酮)、鲤(磺胺间甲氧嘧啶)以及鲆鲽鱼(磺胺和恩诺沙星)的PBPK模型，开创了本领域研究的先河[32,42-43]。

3 中国水产动物药物代谢残留研究创新发展方向构想

针对中国水产动物药物残留超标这一质量安全突出问题及中国现有药物残留控制体系存在不足的现状，中国水产品质量安全研究工作应重点围绕构建基于PBPK模型的药物代谢残留预测技术这一目标，开展磺胺类、喹诺酮类药物等禁限用药物在水产养殖动物体内的吸收、分布和代谢动力学过程研究；采用现代化分析技术，开展药物在主要养殖动物体内的主要代谢产物鉴定、残留标示物的筛选与确证研究；开展药物膜的通透性、转运机理及特点、生物转化速率和消除速率等生物药剂学特性资料的研究和收集；开展各种水产动物器官(组织)容积、器官(组织)重量、器官(组织)血容量等解剖学和心输出量、器官的血流灌注速率(器官血流比)、酶反应速率等生理学方面参数的测量和收集；并不断积累和完善鱼类组织药物残留代谢数据库，利用代谢残留实验数据，探索建立鱼类PBPK模型。通过上述研究，开发出一种基于Windows系统的PBPK药物残留模型应用平台，实现水产动物药物残留的预测和管理，最终为指导水产养殖生产中设置安全合理的休药期及药残监管提供更加方便、实用、准确的技术方法。

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Directionofinnovationanddevelopmentforthestudyondrugmetabolismresiduesofaquaticanimals——ThepredictiontechniquebasedonPBPKmodel

CHENGBo1,AIXiaohui2,CHANGZhiqiang3,CHENKang4，SONGYi1*

(1.QualityandStandardsResearchCenter,ChineseAcademyofFisherySciences;KeyLabrotaryofControlofQualityandSafetyforAquaticProducts,MinistryofAgriculture,Beijing100141,China;2.YangtzeRiverFisheriesResearchInstitute,ChineseAcademyofFisherySciences,Wuhan430223,China;3.YellowSeaFisheriesInstitute,ChineseAcademyofFisherySciences,Qingdao266071,China;4.QingdaoLiChuangEcological&EnvironmentTechnologyCo.Ltd,Qingdao266071,China)

Pharmacokinetics is a science that studies the law of the dynamics of the absorption, distribution, and metabolism and excretion processes of drugs in animals by applying kinetic principles. For food safety, the study of drug metabolic residues in aquatic animals is the basis for developing maximum residue limits (MRL) and withdrawal periods (WDT). Many studies have been carried out on the residue metabolism of aquatic animals in China. However, there is still unclear for the direction of innovation and development. The paper elucidated that exceeding standard of drug residue is one of the main problems in the quality and safety of aquatic products in China, after that, the shortcomings of monitoring system on existing drug residues were introduced and explained. The origin of physiological pharmacokinetic model and its function, advantage and development process in extrapolation and prediction of drug residue regularity were also summarized. Moreover, the research progress of them in animal husbandry and fishery was also reviewed. Based on the status of aquaculture industry, food quality and safety and supervision requirements, the authors pointed out and envisaged the direction of future research and innovation for aquatic animal drug metabolism: study on the prediction method and technique for drug residues in aquatic animals based on PBPK model.[Chinese Fishery Quality and Standards,2017,7(6):42-47]

aquatic animals; drug residues; prediction techniques; physiologically based pharmacokinetics (PBPK) model

SONG Yi,songyi@cafs.ac.cn

10.3969/j.issn.2095-1833.2017.06.007

S94

A

2095-1833(2017)06-0042-06

2017-07-21；接收日期2017-10-20

现代农业产业技术体系建设专项资金 (CARS-46) ;中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金项目(2016ZD12)

程波(1981-)，男，博士，副研究员，研究方向为水产品质量安全过程控制与管理，chengb@cafs.ac.cn

宋怿，研究员，研究方向为水产品质量安全，songyi@cafs.ac.cn