高尿酸血症与肾脏疾病的关系研究进展

1 高尿酸血症概述

高尿酸血症（HUA）是嘌呤代谢障碍所引起的代谢性疾病，目前已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。血尿酸（SUA）80%来自体内代谢产生，另外的20%来自食物。高尿酸血症分为原发性和继发性两大类，前者多由先天性嘌呤代谢异常所致，常伴有肥胖、糖代谢紊乱、血脂异常、高血压、动脉硬化、冠心病；后者则由某些系统性疾病或者药物引起。肾和肠道的尿酸排泄是SUA的调节中枢，约2/3尿酸经过肾脏排泄，其余由消化道排泄。尿酸经肾小球滤过后，由近端肾小管重吸收、分泌和再吸收，未吸收部分从尿液中排出[1]。痛风是嘌呤代谢障碍所致的一组异质性代谢性疾病，其临床特征是HUA及由其所引起的反复发作的急性关节炎、慢性关节炎、关节畸形、痛风石、尿酸性尿路结石和间质性肾炎，严重者可引起急性肾衰竭、慢性肾衰竭。临床上，一般仅在发生关节炎时才称为痛风。痛风虽是难治的但却是为数不多的可治愈的关节炎。

HUA的病因和发病机制尚不完全清楚。其原因分为尿酸生成过多和排泄减少，另外与年龄、性别、地域、民族、饮食习惯有关。环境因素会诱发HUA，且遗传因素极为重要。HUA及痛风的患病率随年龄增长而增高，男性高于女性，城市高于农村，沿海高于内陆。

高尿酸血症的诊断标准：检测尿酸的方法不同，其诊断标准稍有差别，尿酸酶法：正常值：男性150～380 μmol/L，女性100～300 μmol/L、更年期后接近男性。在正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸男性和绝经期后女性＞420 μmol/L、绝经前女性＞360 μmol/L，则诊断为高尿酸血症。年龄＜25岁，有痛风家族史的HUA患者需排查遗传性嘌呤代谢异常疾病[2]。

高尿酸血症的临床表现多样，包括急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节炎、痛风性肾病（包括肾功能不全、尿毒症）、尿酸性肾结石、心血管系统损伤、中枢神经系统损伤。严重痛风的最新定义：单钠尿酸盐（MSU）晶体蓄积的极大负荷伴有关节损伤和/或痛风频繁甚至连续发作，寡关节/多关节发作，伴有并发症（如CKD、HF、代谢综合征）和/或药物不耐受。严重痛风是可以预防的，对其要进行有效管理。

2 高尿酸血症与肾脏病的关系

肾脏是高尿酸血症的常见受累器官之一，并且高尿酸血症与慢性肾脏病的发生、发展密切相关。HUA时尿酸盐沉积在肾脏可直接引起慢性尿酸盐肾病、急性尿酸性肾病和尿酸性肾石症。我国流行病学调查结果显示[3]，高尿酸血症是慢性肾脏病的重要危险因素；国外研究显示[4]1 285例男性健康体检者随访18年，发现高尿酸血症患者发生慢性肾脏病的风险为3.99，高于其他因素。高尿酸血症还增加糖尿病患者慢性肾脏病的发生率，增加发生终末期肾病的风险，增加全因死亡率，增加心血管疾病死亡率。而肾脏疾病又减少尿酸的排泄，发生继发性HUA，HUA又可导致或加重肾脏疾病。而降尿酸治疗（ULT）可延缓慢性肾脏病的进展、降低死亡率。因此，选择合理有效的降尿酸治疗对于延缓慢性肾脏病的进展，具有重要意义。

3 高尿酸血症的治疗

以往，无症状性高尿酸血症是否需要治疗一直存在争议，建议治疗和反对治疗的研究均存在。高尿酸血症的治疗一般是在发生痛风时开始的。2016年EULAR（欧洲抗风湿病联盟）指南：年轻患者（＜40岁）或SUA＞480 μmol/L和/或有合并症（肾功能损害、高血压、冠心病、心力衰竭）的患者在初次诊断时即推荐开始ULT。在世界范围内，降尿酸开始和持续治疗的比例都非常低，因此SUA达标的情况并不常见。提高护理质量也是必须的。目前，多个指南建议：无症状性高尿酸血症患者，主要的最佳管理是预防痛风的发展和可能的心肾并发症。长期的将SUA降至＜360 μmol/L可促使尿酸盐结晶溶解并最终抑制痛风发作。今年，J Rheumatol依据SUA分层评估，SUA水平越高，痛风发病及复发的风险越高，强调SUA治疗必须达标、并且维持达标。最近，一项国外的大型回顾性研究表明[5]，血清尿酸＞480μmol/L时，AMI、CAD、CHF、肾脏疾病的发生风险最高（与高血压、高血脂相比）；而血清尿酸＜240 μmol/L，亦增加CV（AMI、CAD、CHF）事件的发生风险[6]。

3.1 一般治疗

3.1.1 饮食控制 少食：主要是低嘌呤饮食（动物内脏、红肉、糖、海产品、苏打水、酒精饮料、富含果糖饮料等）。多食：蔬菜、维生素C（500 mg/d）源食物、脱脂奶、低脂酸奶、大豆制品，多饮水（8～16杯/d），避免饱餐。

3.1.2 调整生活方式 适当运动、降体质量、喝绿茶、适当保持饥饿（饥饿1小时能使器官得到休息、长寿基因增加），提倡早食晚餐，即在19点前进食晚餐，吃5分饱。另外，正确教育患者，以提高患者依从性和治疗效果[7-8]。

3.2 抑制尿酸生成药物

常用别嘌醇和非布司他，为一线用药[9-10]。

3.2.1 别嘌醇在CKD患者的应用 2007BSR指南：起始剂量50～100 mg/d，逐步增加剂量，必要时按肾功能调整剂量，直至SUA达标或达到最大剂量900 mg/d。2012ACR指南[11]：对任何患者，最大起始剂量100 mg/d；对CKD≥4期的患者，起始剂量50 mg/d，逐步增加剂量至＞300 mg/d以实现SUA达标。2016EULAR指南[12]：对于肾功能正常患者，推荐别嘌醇为一线药，以低剂量（100 mg/d）开始，如有必要每2～4周增加100 mg，最大剂量应随Ccr而调整[11-12]；如果SUA不达标，应改用非布司他/苯溴马隆单用或+别嘌醇（eGFR＜30 ml/min者除外）。CKD5期患者禁用[13-14]。

3.2.2 非布司他 非布司他是一种新型的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，常用于高尿酸血症和痛风的治疗。与别嘌醇不同，主要经肝脏代谢，对于肾功能轻度-中度受损（eGFR 30～80 ml/min）患者、无需调整剂量。对别嘌醇不耐受或过敏的患者，非布司他是最佳选择。疗效优于别嘌醇。初始剂量20～40 mg/d，2～5周SUA不达标者逐渐加量，最大剂量80 mg/d。2016EULAR指南已批准[12]，在CKD1～3期的痛风患者中，非布司他无需调整剂量。最近，法国的1项RCT研究评估了非布司他用于CKD4～5期/肾移植患者的疗效和安全性，发现患者肾功能稳定[15]，并且24.7%患者肾功能改善，未发现严重不良事件，未观察到皮肤过敏反应，尤其是2例曾有过别嘌醇皮肤不良反应一项RCT研究显示[16]，非布司他80 mg或120 mg与别嘌醇300 mg相比，非布司他组的尿酸达标（360 μmol/L）者高于别嘌醇组，并且不会发生DRESS。1项关于CKD3b-5期且不伴有痛风的70例患者的研究表明[17]，在超过12周的时间内，非布司他剂量从10 mg/d增加到60 mg/d是安全有效的，使70%的患者SUA达标。

3.3 促尿酸排泄药物

促尿酸排泄药物是二线降尿酸药物，仅在患者对XOI有禁忌或不耐受时选用，常用苯溴马隆和丙磺舒，二者相比，前者为更有力的促尿酸排泄药物，对于肾功能受损患者有效，可用于轻中度肾功能不全患者，推荐50 mg/d。但是，已知苯溴马隆和肝毒性有关，因此未广泛应用。有尿路结石或重度肾功能不全者禁用。高尿酸血症的治疗疗效不佳的两大主要因素是用药不当和患者依从性差[18]。

4 痛风性肾病的治疗

4.1 慢性尿酸盐肾病

一经确诊即应开始非药物治疗，疗效不佳者应根据SUA水平及合并症而选用药物治疗。对CKD2期及以上、尿酸性肾石症患者SUA超过480 μmol/L即开始降尿酸治疗，治疗目标值＜360 μmol/L，如合并严重痛风者更应严格控制SUA水平，治疗目标值＜300 μmol/L，但不建议＜180 μmol/L。

4.2 急性尿酸性肾病

需紧急处理，经及时有效的治疗肾功能可能恢复正常。治疗措施包括：（1）严格低嘌呤饮食。（2）水化治疗：在没有禁忌的情况下，每日液体摄入量应达到3 000 ml，保持尿量达到80～100 ml/（m2·h）。（3）降尿酸药物：首选重组尿素酶或黄嘌呤氧化酶抑制剂。（4）必要时血液净化治疗。

4.3 尿酸性肾石症

可采用排石疗法、体外冲击波碎石及手术治疗。

5 CKD合并HUA的治疗

治疗时机和靶目标值与慢性尿酸盐肾病相同，治疗药物根据原发病、并发症及肾功能情况进行选择。CKD4～5期患者的痛风发作时不宜使用NSAIDs，可给予糖皮质激素短期口服或关节腔内注射，也可根据eGFR酌情采用低剂量秋水仙碱治疗[19]。

目前我国对HUA血症的治疗现状有待进一步提高，需加强临床医生对该病规范化诊治的掌握[20]。长期的饮食控制、调整生活方式、教育患者是治疗的结石。个体化治疗、HUA长期达标、长期随访是关键，是改善预后的有效措施。另外，需密切关注药物的不良反应。需进一步阐明的问题：（1）SUA最合适的目标值？维持目标值的必须持续时间？（2）对CKD和痛风患者，最有效、最安全的降尿酸达标的方式？（3）ULT对肾功能的影响？

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