尾加压素Ⅱ与肿瘤生长的研究进展

张 君

尾加压素Ⅱ与肿瘤生长的研究进展

张 君

尾加压素Ⅱ（UⅡ）最早是从鱼脊髓尾部下垂体中分离出的一种生长抑素样环肽。随后在人体内发现UⅡ的特异性受体，一种孤立的G蛋白偶联受体GPR-14。UⅡ与肿瘤的发生发展具有密切关系，UⅡ及其受体在多种肿瘤细胞中均有表达，并且UⅡ对肿瘤细胞生长具有显著促进作用。

尾加压素Ⅱ；肿瘤细胞；表达

尾加压素Ⅱ（UⅡ）最初是Bern于1985年自硬骨鱼的脊髓尾部神经分泌系统分离出来的一种生长抑素样环状多肽[1-2]，其缩血管效应比内皮素强16倍多。后来人们又分别于不同种类动物体内发现了UⅡ的存在[1]。人UⅡ是由一种由11个氨基酸组成的多肽，近年来UⅡ已成功从人体中克隆出来[2]。1999年Ames等[3]首次证实人体内有UⅡ特异性受体—孤儿受体GPR14的存在，其主要分布于心血管组织中。近年来研究证明，人类脊髓、脑、肾、脾、小肠、胸腺、甲状腺、前列腺和肾上腺等外周组织中均存在UⅡ前体基因的mRNA表达[2]。相关研究表明，对于心力衰竭及门静脉高压患者，其血液中UⅡ含量也会增多[3]。以上研究表明，UⅡ可能与心力衰竭、门静脉血压升高发生存在一定关系。此外，UⅡ及其受体GPR14在各种肿瘤细胞和组织内大量表达，UⅡ还能够促进某些肿瘤细胞生长，提示UⅡ与肿瘤发生发展具有一定关系。

1 UⅡ及其受体GPR14mRNA在各种肿瘤细胞及组织中的表达

TajahashiK等[4]通过RT-PCR方法发现，UⅡmRNA在人绒毛膜癌滋养层细胞（BeWo）、肾上腺皮质癌SW-13细胞、子宫颈癌HeLa细胞、恶性胶质瘤细胞T98G、成神经瘤细胞IMR-32、结肠腺癌DLD-1细胞中均有表达，但在成神经瘤细胞NB69中无表达。

有研究发现，在成神经瘤细胞、嗜铬细胞瘤组织及肾上腺皮质腺瘤组织中，UⅡ及其受体GPR-14的mRNA均呈高表达状态[4]。分别包括7例嗜铬细胞瘤，9例肾上腺皮质腺瘤（其中有4例原发性醛固酮增多症，4例皮质醇增多综合征和1例无功能腺瘤），4例肾上腺皮质癌，1例成神经节细胞瘤和5例成神经细胞瘤。同时，在正常肾上腺组织中（皮质和髓质）也可检测出UⅡ及其受体GPR14的mRNA[4-5]。

Douglas等[6]的报道显示，UⅡ受体GPR14mRNA在横纹肌肉瘤细胞系SJRH30和TE671中均大量表达。

Morimoto等[7]通过免疫定位方法，检测到UⅡ及其受体GPR14表达在所有检测的肾上腺瘤中，包括8例醛固酮腺瘤、2例无功能腺瘤、17例肾上腺皮质癌和8例嗜铬细胞瘤。正常肾上腺组织髓质中可检测到UⅡ的免疫反应性，但是其免疫反应要比在皮质瘤皮质层中弱很多，这表明新生肾上腺皮质UⅡ的表达有所上调。UⅡ受体GPR14的表达水平在肿瘤组织和正常肾上腺皮质组织中无显著性差异。在肾上腺瘤和正常肾上腺组织中也检测到UⅡ及其受体GPR14的表达，表明UⅡ及其受体GPR14与肿瘤生长以及这些肿瘤的分泌性活动可能有关[7]。

Shemouda等[8]在8例透明细胞癌中的癌细胞和脉管系统中发现UⅡ的表达，并且指出在正常人的肾组织和肾癌组织中均有UⅡ大量表达。这些发现提示，UⅡ在人肾脏系统的病理生理学中均有一定作用。

在嗜铬细胞瘤中检测到的UⅡ及其受体GPR14mRNA的表达明显低于其在正常肾上腺皮质和髓质的表达；在肾上腺嗜铬细胞瘤中UⅡ及其受体GPR14mRNA的表达明显低于肾上腺外嗜铬细胞瘤细胞[9-11]。

人肺鳞癌NCI-H520细胞在含有10%新生牛血清的RPMI1640完全培养基，37 ℃，5%CO2培养基中培养；在基因定性水平，采用RT-PCR法检测UⅡ及其受体GPR14mRNA在人肺鳞癌NCI-H520细胞的表达情况；在蛋白质定性水平，采用免疫细胞化学技术、Western blot 法检测UⅡ肽及其受体GPR14分子在人肺鳞癌NCI-H520细胞中的表达情况；在蛋白质定量水平，采用ELISA法检测UⅡ肽在人肺鳞癌NCI-H520细胞裂解液及培养基上清液中的含量。无论是从基因水平还是蛋白质水平检测，UⅡ其受体GPR14在人非小细胞肺鳞癌NCI-H520细胞系中均有表达。

2 UⅡ具有促进多种肿瘤细胞增殖的作用

Tajahashi等[12]的研究发现，外加UⅡ处理24 h，人肾上腺皮质癌细胞系SW-13和VMRC-RCW可以明显地促进SW-13细胞（10-8和10-7 mol/L的UⅡ）和VMRC-RCW细胞（10-8 mol/L的UⅡ）生长。

Zeng等[10]研究发现，UⅡ对PC12细胞无增殖作用，但其能够促进人嗜铬细胞瘤细胞增殖，表明UⅡ可能与嗜铬细胞瘤发病有一定关系。

3 UⅡ在血管中的作用

上世纪70年代，美国J.Folkman教授提出新生血管的生成促使了实体肿瘤的生长及转移[14]，其认为“血管生成开关”打开后，部分化学信号就可以借助此渠道使肿瘤从静止状态至快速生长状态，而导致新的肿瘤血管生成。经证实，肿瘤的生长及转移是以新血管的生成为前提，肿瘤如果没有刚刚形成的新血管作为继续发展的平台就会被约束在狭小的空间内，仅为1～2 mm3，几乎不会对机体造成明显影响[15-16]。最近研究表明，在血管内皮细胞中UⅡ及其受体均有表达，体内和体外实验均表明UⅡ与其受体结合后能够促进新血管形成，UⅡ促进新生血管形成作用与FGF-2相似[17]，UⅡ可能通过打开“血管生成开关”从而启动肿瘤的血管生成[18]。因此，UⅡ可能与肿瘤发生、发展以及转移具有一定关系。

4 结语

尽管UⅡ的生理学活性还没有完全被人们所认识，但是大量研究表明UⅡ及其受体GPR14mRNA在各种人肿瘤细胞和肿瘤组织中均有表达[2,4-11]。UⅡ不仅能够促进血管平滑肌细胞[14]和心肌细胞[19]生长，也能够促进人肿瘤细胞，如人肾上腺皮质癌细胞系SW-13和人肾细胞癌细胞系VMRC-RCW[6]、人嗜铬细胞瘤细胞的生长[10]。UⅡ可能通过旁分泌和（或）自分泌方式促进细胞增殖。UⅡ只有与其受体GPR14结合后才能促进细胞增殖[13]。UⅡ受体拮抗剂被认为能够拮抗UⅡ与其受体的结合[20]。开发新型UⅡ受体拮抗剂，阻止UⅡ与其受体GPR14结合，从而拮抗UⅡ促进肿瘤细胞增殖的作用，可能成为将来治疗肿瘤的新靶点。

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Advances in the research of UrotensinⅡand tumor

Zhang Jun

Urotensin Ⅱ(UⅡ) is one of the earliest somatostatin peptide isolated from the fish tail pituitary in spinal cord.The specific receptor of UⅡ was found in the human body,an isolated G protein coupled receptor GPR-14.UⅡis closely related to the occurrence and development of tumor,UⅡ and its receptor are expressed in a variety of tumor cells,and U.

UrotensinⅡ;Tumor cells;Expression

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.06.061

湖北省武汉市优抚医院，湖北武汉 435000

张君，硕士学位，主管药师。研究方向：药物化学