声带曲霉病的性状及诊治进展

秦瑶 李天成 王爱平

(1.北京大学第一医院耳鼻咽喉头颈外科，北京 100034；2.北京大学第一医院皮肤性病科 北京大学真菌和真菌病研究中心 皮肤病分子诊断北京市重点实验室,北京 100034)

曲霉病 (aspergillosis)是由曲霉属 (Apergillus)致病菌所致的真菌感染，是仅次于念珠菌病的条件性真菌病。在免疫正常个体，曲霉可成为过敏原或引起肺或副鼻窦的限局性感染；在免疫受损患者，肺部或副鼻窦处曲霉大量生长，之后播散至身体其他器官，常危及生命。曲霉属菌种大多为非致病菌，少数为条件致病菌，常见菌种按发病率依次为烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉及杂色曲霉等[1]。高露娟等[2]通过对大陆地区曲霉病的相关文献进行流行现状分析，发现烟曲霉感染约占59.3%，其中以肺部曲霉病最多见 (约占71.86%)，而耳鼻咽喉曲霉病仅占19.9%，流行趋势与国际一致，近年来烟曲霉感染有所下降，而非烟曲霉发病率较前增加。曲霉感染以继发多见，耳鼻咽喉科真菌感染最常见的部位为鼻窦、鼻腔、外耳道、中耳，而声带真菌病发病率低，在耳鼻咽喉真菌感染中仅占7.5%[3]。声带曲霉病为声带真菌病中最常见的类型，其中烟曲霉最多见。目前相关文献报道以散在个案报道为主。现仅就声带曲霉病的临床表现、实验室检查和治疗进行综述。

1 发病机制

声带曲霉病属于深部真菌病，按发病原因可分为原发性和继发性。正常人体免疫状态下，由于鼻毛过滤、鼻甲阻拦、鼻黏液痰的吸附排出、喷嚏反射、声带运动等保护机制，真菌的孢子经空气直接进入声带导致的原发性声带曲霉病较为少见；呼吸道感染、用声过度、咽喉反流、月经期等因素均可导致声带充血水肿，局部黏膜物理屏障受损，增加局部真菌感染和定植的机会。继发性声带曲霉病则多由口咽、鼻部、肺部、支气管真菌感染发展而来，常见原因为免疫低下或缺陷 (如艾滋病、骨髓移植后患者)、长期使用糖皮质激素 (如治疗哮喘时)、滥用抗生素引起菌群失调、某些基础疾病 (如COPD、糖尿病、Felty综合征等)。据报道，农民、木匠等长期接触霉菌环境的职业亦可增加声带曲霉病发病风险。

2 临床表现

总结国内报道[4-12]，声带曲霉病患者可急性发病，进展缓慢，病程长，多见于青壮年。最常见症状为声嘶，还可能伴或不伴咽异物感、咽喉痛、咽痒、干咳、胸闷等，发热较为少见。可为单侧或双侧声带受累，以双侧多见；发病部位多为声带前中部表面及游离缘，亦可见于声带后部，少数发生于声带或声门下。查体或纤维喉镜可发现声带表面灰白色或灰黄色苔膜隆起，呈豆渣样或斑块状，边界清楚，表面不平，周围黏膜充血肿胀。因早期症状不典型，故而极易误诊为急性喉炎；待白膜形成后不易与声带白斑区分，病变累及声门下严重者可导致喉梗阻[13]；亦有报道将声带曲霉病误诊为喉癌者。

3 实验室检查

3.1 病原学检查

首先刮取声带病变处分泌物进行真菌直接镜检，可见到透明、分支、分隔菌丝，45°锐角分支是其特征性结构。同时最好进行真菌培养，以便分离致病菌进行菌种鉴定。

3.2 组织病理

一般认为声带曲霉病的确诊主要依赖于病理，其病理学特点主要为非特异性炎症反应及肉芽肿形成。PAS或GMS染色可在坏死组织中找到菌丝，典型的曲霉菌丝细长，45°分支、分隔，直径7～10 μm。

3.3 免疫学试验

曲霉抗原抗体联合检测可实现对不同曲霉病检测的广泛覆盖。欧美GM检测阳性的标准为2次界值大于0.5，而国内对于界值确定为0.5～1.0[11]。对于侵袭性曲霉病，GM试验可先于临床症状和影像学改变前出现阳性，对指导抗真菌治疗及疗效判断。其存在一定的假阳性率和假阴性率，常与G试验结合进行判断。二者无法鉴定菌种。但其对声带曲霉病的诊断价值有待进一步探讨，笔者曾对一例声带曲霉病患者进行了GM试验和G试验，结果均为阴性。

3.4 分子生物学诊断

在患者的痰液、血液、尿液、脑脊液等多种标本中，将曲霉的18S rRNA、5.8rRNA、28SrRNA片段可作为靶基因进行PCR技术检测，可以对侵袭性曲霉病进行早期诊断，具有特异度高、灵敏度好的优势。国内针对烟曲霉和黑曲霉18S rRNA 高度保守的ITSI及ITSII基因序列设计引物和杂交探针，可有很高特异性，并可鉴定菌种[14-15]。但由于其受靶基因选择与提取、引物设计等步骤的技术性限制，目前尚未广泛应用于临床。

4 治 疗

声带曲霉病若得到及时治疗，一般预后好，复发率较低。治疗方法包括系统治疗、局部治疗、手术治疗或联合治疗。系统抗真菌药物多采用伊曲康唑或伏立康唑，患者多在用药1～2周症状好转。手术主要包括激光或低温等离子射频消融病灶。对于伪膜较厚或肉芽肿形成的可采用手术加系统抗真菌药物的联合治疗。有学者认为因抗真菌药物副作用较大、真菌耐药性日益增加，建议待真菌培养或病理确诊后再予以抗真菌药物治疗，且手术去除病灶后有利于快速改善症状，可减少抗真菌药物的使用[4]。亦有学者认为抗真菌药物治疗解除诱因即可治愈，而组织病理学为有创操作，会进一步破坏声带物理屏障，可能造成真菌感染播散甚至导致真菌血症，故不推荐手术治疗[16]。目前可用于治疗曲霉病的药物如下。

4.1 伊曲康唑 (Itraconazole)

对于曲霉属有较好的抗菌活性。口服胶囊绝对生物利用度约为55%，餐后立即服药可增加30%，为达到最佳吸收，餐后立即给药，胶囊应整个吞服。100～200 mg，每日2次；儿童剂量5 mg/kg·d[17]。目前文献中报道的声带曲霉病患者多使用伊曲康唑治疗获得很好的疗效[5-10]。

4.2 伏立康唑 (Voriconazole)

对曲霉属具有杀菌作用，是侵袭性曲霉病的一线治疗药物。口服生物利用度良好，不受食物影响。负荷剂量静脉滴注6 mg/kg，1次/12 h，维持剂量4 mg/kg，1次/12 h；或口服200～300 mg，1次/12 h[18]。三唑类药物较两性霉素B更易经气道吸收入血，尤其是伏立康唑，这一特点使雾化吸入三唑类药物不仅可用于高危人群真菌感染的预防，在侵袭性真菌感染的治疗方面也有一定的研究价值[19]。

4.3 泊沙康唑 (Posaconazole)

抗菌谱近似于两性霉素B，较其他三唑类药物抗菌谱更广，对曲霉属具杀菌作用。泊沙康唑有口服液、片剂及静脉注射剂，是第1个经美国FDA批准用于预防侵袭性曲霉感染的药物，口服液200 mg，每日3次；片剂300 mg，每日2次，使用1 d，之后300 mg，每日1次；静脉制剂用法同口服片剂[18]。

4.4 艾沙康唑 (Isavuconazonium)

艾沙康唑具有较广的抗真菌谱，包括了对其他唑类药物耐药的真菌。对曲霉属MIC值在0.06～16 μg/mL[20-21]。美国FDA批准用于治疗成人侵袭性曲霉病和毛霉病。对于不能耐受伏立康唑的侵袭性曲霉病患者艾沙康唑可作为替代治疗，200 mg，每天3次，连续2 d，之后200 mg，每天1次[22]。但目前尚无治疗声带曲霉病的相关报道。

4.5 两性霉素B (Amphotericin B，AmB)

AmB对绝大部分真菌具有强大的抗菌活性，是治疗危重深部真菌病的首选药物[18]。包括传统的AmB脱氧胆酸盐 (AmB deoxycholate，AmBd)，AmB脂质剂型 (Lipid-based formulations of AmB，LFAmB)，后者包括AmB脂质体 (liposomal AmB，AmBisome)、AmB脂质体复合物 (AmB lipid complex，ABLC)和AmB胶状分散体 (AmB colloidal dispersion，ABCD)。以雾化的形式给予AmB (尤其是AmBd、ABLC和AmBisome)已作为一种预防侵袭性真菌感染 (IFI)的潜在策略，用于部分血液系统恶性肿瘤患者和肺移植受者[13]。

近年来有文献报道使用AmB雾化辅助治疗声带曲霉病取得良好疗效[5-6]，局部雾化联合全身抗真菌治疗较之单独雾化治疗或单独全身给药可缩短用药时间，且未见明显不良反应。因真菌孢子多经气道吸入致病，自20世纪90年代以来关于雾化吸入抗真菌药物治疗的研究越来越多，目前一般认为雾化吸入AmB治疗肺部真菌病具有可行性，可直击靶点，有效提高药物在肺组织中的浓度，从而缩短疗程并减少长期全身使用抗真菌药物的副作用[19]。声带作为上呼吸道的重要结构，与下呼吸道解剖上有相关性，曲霉致病机理及途径相似，但关于AmB雾化治疗声带曲霉病的文献并不多。

4.6 棘白菌素类

卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净这三种药物的相对分子质量都很大，口服吸收差 (约3%)，仅能静脉给药。以卡泊芬净 (Caspofuungin)为例，对曲霉属为抑菌作用，用于对其他抗真菌药物治疗无效或不能耐受的曲霉病的治疗。卡泊芬净作为侵袭性曲霉病的挽救治疗，也作为预防曲霉病的替代治疗[18]。卡泊芬净负荷剂量70 mg/d[儿童70 mg/(m2·d)]，维持剂量50 mg/d[儿童50 mg/(m2·d)，新生儿25 mg/(m2·d)]，美国FDA批准3个月以上儿童可以使用[22]。

4.7 特比萘芬 (Terbinafine)

属于丙烯胺类药物，对曲霉属有良好的抑杀菌效果。也可用于曲霉病的治疗,供口服，剂量250～500 mg/d，2岁以上儿童，体重<20 kg时剂量62.5 mg/d；体重20～40 kg时为125 mg/d[17]。

5 小 结

声带曲霉病发病率很低，起病隐匿，误诊误治率高。多与抗生素、糖皮质激素的长期、大量应用、机体免疫缺陷等因素有关，应注意追问相关病史。当患者声嘶症状持续不缓解，喉镜下见声带附有白色或灰黄色苔膜时应警惕声带曲霉病，及时给予患者声带分泌物涂片真菌直接镜检和 (或)培养，必要时取活检进行组织病理检查以明确诊断。治疗首选伊曲康唑，其他抗真菌药物的治疗有待今后进一步临床观察，积累经验。若病变范围广、伪膜厚或肉芽肿形成者可激光或等离子射频系统辅助下去除病变，术后辅以系统抗真菌治疗。AmB雾化抗真菌药物治疗可作为辅助治疗，其疗效及安全性亦有待进一步研究。

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