生物可降解冠状动脉支架的研究进展

马宏宇，金至赓，李 屹，刘惠亮

生物可降解冠状动脉支架的研究进展

马宏宇，金至赓，李 屹，刘惠亮

目前，经皮冠状动脉介入治疗仍是治疗冠心病的主要手段，且药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES）植入术是大多数行经皮冠状动脉治疗患者的首选方法。虽然DES已经具备抑制血管内膜增生，降低支架内再狭窄、靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）发生率等优点，但是仍有严重隐患如晚期支架血栓、支架断裂，以及具有内皮覆盖不完全的风险。生物可降解支架可克服以上的种种不足，笔者将主要对其材料、优缺点及目前临床研究进展作一综述。

可降解药物洗脱支架；介入治疗；冠状动脉

目前，经皮冠状动脉介入仍是治疗冠心病的主要手段，且药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES）植入术是大多数行经皮冠状动脉治疗患者的首选方法，具有良好的治疗效果，但金属支架永久滞留在冠状动脉血管内，不仅改变冠状动脉的正常结构，还会阻碍被治疗血管的自我塑形与重构，从而增加支架内再狭窄及血栓形成的风险。同时对患者今后行磁共振检查也会造成影响，并存在较高出血风险，但生物可降解支架可克服以上的种种不足。早在20世纪90年代初，就有学者提出可降解支架的概念，近10年来，随着心梗患者趋向年轻化，人们对生物可降解支架的关注也越来越多。目前，可降解支架技术已经逐渐发展成熟，许多支架模型已通过了临床预试验和临床试验，笔者主要对其材料、优缺点及目前临床研究进展进行综述。

1 可降解支架的材料

理想中的生物可降解支架材料应既具有良好的支撑力，能保证中短期内血管不会回缩，又能在一定时间内可完全吸收，无不良反应。因此，可降解支架材料需要在保证纵向支撑力的前提下，尽可能的轻薄。而临床上对可吸收支架的最佳吸收时间尚未统一定义，多数完全吸收的时间不超过3年。目前实验中的生物可降解支架主要有以下几种材料。

1.1 聚乳酸为基础材料的支架 聚乳酸是目前最常用的生物医学材料，其体内吸收的原理是由巨核细胞吞噬降解成可溶性单体，进入三羧酸循环代谢（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle），最终生成水和二氧化碳，这个过程在体内降解通常需要2～3年[1]。对于大多数现有的聚乳酸支架，支撑厚度为150 mm，而最新研制的聚乳酸生物可降解支架最薄的可减至100 mm。研究显示，聚乳酸可降解支架的支架径向力强度可与金属DES媲美，其刚植入血管后，径向强度可达1200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），在体内水解1年后，其径向力仍可达到800 mmHg[2]，完全能够保证中短期内血管不会回缩。临床上第一种在人体内使用的生物可降解支架——Igaki-Tamai支架（日本Igaki Medical Planning公司）就是以聚乳酸为基础材料制成的。通过对Igaki-Tamai支架在人体内的临床研究表明，大部分支架在3年内可完全降解[3]。而在该试验的随访研究中，50 例患者中失访2例，心源性死亡1例，非心源性死亡6例，心肌梗死4例；1、5、10年靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）事件发生率分别为16.0%、18.0%、28.0%，2例明确为支架内血栓形成[4]。该试验证明了聚乳酸为基础材料的Igaki-Tamai支架是安全有效的。

1.2 镁、铁等为基础材料的支架 镁是一种能够提高支架径向强度的金属元素，也是另一种常用的生物可降解支架的研制材料。以镁为材料研制的第一代可降解支架为镁裸支架，无抗血管内皮细胞增殖的表面药物涂层，因为理论上镁材料所制可降解支架的降解过程中，可形成具有抗血栓形成作用的负电荷。镁材料的优点在于能在径向支撑力不变的情况下，保持较高的金属支撑力，并使支架更加轻薄。根据镁可降解支架成分的不同，其在人体内完全降解为无机盐的时长为2～12个月，但支架最少可在血管内提供9～12个月径向支撑力[5，6]。目前研制的镁材料可降解支架主要有德国Biotronik公司提供的AM-1支架，其主要由93.0%的镁和7.0%的其他金属构成，支架钢梁厚度165 μm。该公司出品的第二代AMS-2支架，虽仍为裸支架，却成功地将支架的厚度缩减至120 μm。而第三代镁可降解支架告别了裸支架，给支架表面加上0.07 μg/mm浓度的聚丙醇-聚乳酸和紫杉醇药物涂层，重新命名为药物洗脱可吸收金属支架（drug-eluting absorbable metal scaffold，DREAMS）[7]。除镁以外的其他金属材料，如新一种铁锰合金支架（Fe35Mn）目前正在研究中，该支架的厚度大约130 μm[8]。

1.3 其他材料的可降解支架 美国Reva Medical公司研制的REVA支架是一种新型酪氨酸聚合物制成的生物可降解支架，该支架的基础化学结构为碘化对羟基苯丙酸环。该材料可在人体内降解，并进入TCA cycle，最终转换成无害的水和二氧化碳。据文献[9]报道，该支架的径向支持力时间不少于6个月，在体内完全降解的时间为24～36个月。Reva Medical公司研制的第一代REVA 生物可降解支架，运用滑锁的设计理念，支架柱间无绞合点，该设计能够有效减少聚合物材料的用量，加快体内降解的进程，缩短支架降解时间，并能克服以往可降解支架因绞合点降解而引起的支架变形的弊端，减少了心血管不良事件的发生率；第一代REVA支架的研制过程中，其动物实验选择在健康猪模型上进行，实验为期55个月，实验中的一系列血管内超声结果发现植入REVA支架的靶血管管腔面积逐渐增大，显示了良好的效果[10]。并且在其后的人体临床试验RESORB研究中，25例血管造影结果显示有单支冠状动脉病变的患者植入此支架后，最小管腔直径由（0.88±0.39）mm增至（2.76±0.36）mm，获得了良好的效果，与目前金属支架的获益相似。然而，在RESORB试验随访的4～6个月期间TLR发生率增大，为了解决这一问题，Reva Medical公司的第二代REVA支架将滑锁的设计改进为更先进的螺旋滑锁设计，并在支架表面加用雷帕霉素的药物涂层，成为了DREAMS[11]。Ideal支架（美国Bioabsorbable Therapeutics公司）是在研究中的另一种生物可降解支架，由聚丙醇酐聚乳酸纤维制成的，以水杨酸和多聚酯类为基础架构，支架表面有8.3 μg/mm雷帕霉素涂层，支架厚度为175 μm，在体内完全降解为水杨酸盐、水和二氧化碳，降解时间6个月[12]。在第一代Ideal支架的小样本临床研究中发现，其管腔丢失率较高，内膜抑制作用不足，原因是支架药物携带量不足和药物释放过快导致了内膜形成增加。故第二代IDEAL支架优化了支架结构，增加携带药物剂量，减慢药物释放，目前新一代的IDEAL支架正在临床试验中，并且即将在临床推广。

2 可降解支架的优势和不足

2.1 优势 与金属的不可降解支架相比，生物可降解支架在冠状动脉治疗中具有众多优势:（1）可减少晚期支架内再狭窄风险，在可降解支架治疗急性冠状动脉综合征的早期随访中，记录了可降解支架能降低靶血管的血运重建和主要不良心血管事件的发生率。由于可降解支架的可降解性，血管内无异物长期滞留，从而大大降低了晚期和极晚期支架血栓的形成风险[13]。（2）多种血管内成像分析提示，可降解支架植入后能提高血管内斑块的稳定性。（3）对长病变及多个支架植入术时可降解支架具有不可比拟的优势，在治疗冠状动脉长病变或弥漫性病变时，支架的总长度是支架内血栓形成的重要风险因素。而可降解支架的可溶解性使这种风险大大降低。（4）最新的实验表明，与金属支架相比，可降解支架植入后，导致小侧支血管永久性闭塞的发生率大大降低[14]。（5）在相关光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）与血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）检查中发现，可降解支架完全被吸收后，血管的管腔也相应扩大[15，16]。（6）可降解支架在计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查时不产生伪影，更利于冠状动脉血管成像（CT angiograph，CTA）等检查。（7）减轻患者的心理压力。（8）可能会缩短现行抗血小板药物使用时间。

2.2 不足 较之于金属不可降解支架，尽管生物可降解支架在理论上具有很多优点，但由于目前技术条件限制，可降解支架仍存在很多不足:（1）目前生物可降解支架临床资料仍然较少，且缺乏冠状动脉多支病变及复杂病变的临床应用研究数据作支持。（2）可降解支架的厚度比金属支架大，其发展趋势应该是在保证支架有足够支撑力的基础上越薄越好，而以聚乳酸为基础材料的可降解支架厚度一般均在150 μm以上，其他材料的可降解支架厚度也大多在120～130 μm，相对而言，第二代金属DES的厚度仅为60～90 μm[17]。支架厚度过大，会使冠状动脉内血流通过受限，并且过厚的支架不能用于治疗左主干及一些小分支血管病变；在治疗冠状动脉复杂病变或长病变时，如果支架厚度过大会对有效管腔面积产生影响。（3）由于可降解支架的材料原因，可降解支架过度扩张而支架断裂的风险比金属DES大。（4）而临床上仍未有对可降解支架植入术后的抗血小板药物应用的试验研究，对抗血小板的药物治疗方案仍未有统一指南，而大部分可降解支架的研究仍采用术后常规双抗治疗1年的方案[18]。

3 可降解支架的应用现状

目前全球有多个品牌的生物可降解支架正在研发中，但仅有两种支架已获欧盟认证（European conformity，CE）可用于治疗冠状动脉疾病: 生物可降解血管支架系统（bioresorbable vascular scaffold system，BVS）支架和DESolve支架。目前尚无可降解支架通过美国食品和药物管理局批准用于冠状动脉疾病的治疗。

3.1 BVS生物可降解支架 目前研究最广泛的生物可降解BVS支架，是一种以左旋聚乳酸为骨架、右旋聚乳酸为涂层、依维莫司为抗增殖药物的生物可降解支架，其支架支柱的厚度为150 μm，在血管内全部降解大约需要3年时间[19]。一项前瞻性ABSORB Cohort A临床试验研究中，30例患者成功植入BVS支架率为94.0%，而患者术后6个月造影复查及血管内超声分析提示，可降解支架内面积平均减少约11.8%，平均血管内膜的新生面积仅为（0.30±0.44）mm2，全部患者术后5年的电话随访中发现，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率仅为3.4%，其中有1例发生非Q波性心肌梗死，无TLR事件发生，无远期支架内血栓形成[20]。该试验能够了解第一代BVS生物可降解支架在新发冠状动脉病变中的应用情况，也为下一代BVS生物可降解支架提供了改进方向。随着临床试验的改进，第二代BVS重新设计了支架臂，增加了径向强度，并优化了药物涂层。在另一项评估第二代BVS可降解支架应用情况的ABSORB Cohort B研究中，该试验采用了OCT评价可降解支架植入术后支架情况，术后6个月OCT复查时发现，患者支架管腔面积无明显变化，这间接证明了可降解支架植入术后6个月内，患者冠状动脉的管腔面积扩大与其初始管腔大小无关。而通过对该试验患者术后2年的随访发现，第二代BVS可降解支架植入术后总MACE发生率为9.0%[21]。ABSORB EXTEND研究是另一项关于BVS支架的国际性多中心研究，该试验计划纳入全球800例患者，包括长病变和小血管病变患者[22]，目前该试验结果显示，共入选512例，在术后随访1年，其中缺血引起的MACE和TLR的发生率分别为4.3%和4.9%，而其中支架内血栓形成的概率仅为0.8%[23]。而Mattesini等[24]的随机对照试验主要比较了BVS生物可降解支架和第二代DES治疗冠状动脉复杂病变的疗效，结果表明两者并无明显统计学差异，这直接证实了BVS可降解支架在人体的应用是安全、可靠、有效的。

3.2 DESolve生物可降解支架 另一种CE认证、商用的可降解支架是DESolve支架，其是由诺维莫司涂层的左旋聚乳酸为结构的生物可降解支架，其在体内的降解产物为西罗莫司。支架柱厚度是150 μm，有95.0%的支架可在1年后被完全吸[25]。与其他可降解支架相比，拥有更大的扩张范围，减少了支撑断裂的风险。在第一次应用于人体试验中表明，其6个月的随访期内具有较低内膜的增生率。1年的随访时间内，15例患者中有1例死亡、1例发生靶血管源性的心肌梗死及1例因支架近端再狭窄导致的TLR，且无血栓形成[26]。在另一项多中心、前瞻性的DESlove Nx 临床研究中，通过统计123例患者6个月内临床事件发生率发现，该支架植入术后MACE发生率为3.3%，且未发生支架内血栓，此外，随访发现管腔面积几乎保持不变[27]。其最新改进型支架正在临床研究中。

4 展 望

由于生物可降解支架相较于金属支架在支架再狭窄、血栓形成等方面更具优势，对患者的临床获益更大。在不久的将来，其临床应用会更加广泛。目前，国内生物可降解支架的大型临床试验仍在进行中。相信随着临床试验及相关材料研究的不断进行，生物可降解支架会逐渐成为冠状动脉治疗的主流，有望替代DES为广大患者带来福音。

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（2017-12-07收稿2017-02-06修回）

（本文编辑 罗发菊）

Research progress on biodegradable stents

MA Hongyu, JIN Zhigeng, LI Yi, and LIU Huiliang.
Department of Cardiology, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China
Corresponding author: LIU Huiliang, E-mail: lhl518@vip.sina.com

The percutaneous coronary interventional therapy is still the principal means of treatment of coronary heart disease, drugeluting stents (DES) is one of the most patients who suffer coronary artery, the preferred method of treatment. Although DES has been able to inhibit neointimal hyperplasia, reduce the incidences of stent restenosis and target lesion revascularization (TLR), but there are still serious hidden dangers, such as the risks of late stent thrombosis, stent fracture and not completely covered with endothelium. Biodegradable stent can overcome the shortcomings of the above, and this article will focus on making a review on its materials, advantages and disadvantages, and clinical research progress.

biodegradable drug-eluting stent; interventional therapy; coronary artery

R54

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.03.013

100039 北京，武警总医院心内科

刘惠亮，E-mail: lhl518@vip.sina.com