脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白研究进展

李 杰，胡卫红

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白研究进展

李 杰，胡卫红

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（adipocyte fatty acid binding protein, FABP4/A-FABP/aP2）是主要表达在脂肪细胞及巨噬细胞的小分子胞浆蛋白，近年来研究发现其在人体多种细胞及组织中均可检测到表达，并通过多种信号途径参与疾病发生发展，而小分子FABP4抑制剂在动物模型疾病治疗中初见成效。笔者查阅相关文献，对近年FABP4与疾病的研究进行综述，旨在为FABP4相关疾病的诊治提供新的研究线索和方向。

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白；信号途径

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（adipocyte fatty acid binding protein, FABP4/A-FABP/aP2）是广泛表达于哺乳动物许多组织和细胞内的小分子蛋白，近年来国内外研究发现其在细胞分化、代谢及炎性反应中发挥重要作用，并参与多种代谢性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病的发生发展。笔者就FABP4及与疾病的相关研究进展进行综述，旨在为疾病的预防、早期诊断和治疗提供参考依据。

1 FABP4概述

脂肪酸结合蛋白（fatty acid-binding proteins，FABPs）是分子量约为15 kD的胞浆蛋白，广泛表达在人体多种组织和细胞内，可逆性地结合饱和及不饱和脂肪酸及其他配体，参与脂肪酸的转运、代谢和储存。人体中至少有10种FABPs亚型，因具有序列同源性，其蛋白结构和配体结合特性极为相似。FABP4是FABPs家族中最具特征性的一种，主要由脂肪细胞和巨噬细胞分泌，基因定位于人类第8号染色体，由4个外显子和3个

内含子组成，包括3个顺向和1个倒置的脂肪特异性增强子1（fat-specific element 1，FSE1）元件、1个FSE2元件和1个甘油-3-磷酸脱氢酶基因，其编码的蛋白质含132个氨基酸，相对分子量为14.6 kD。FABP4的表达受胰岛素和胰岛素样生长因子1（insulinlike growth factor 1，IGF-1）、地塞米松和脂肪酸、过氧化物酶体增殖物活化受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ ，PPARγ）及PPARγ激动剂的正调节。其主要功能为调节脂质代谢，参与炎性反应、细胞生长及分化；脂肪细胞源性FABP4是血脂、血糖代谢紊乱，胰岛素敏感性下降的关键因子；巨噬细胞源性FABP4可促进动脉粥样硬化及其并发症的发生发展；卵巢颗粒细胞、内皮细胞及肿瘤细胞源性FABP4参与细胞自身生长、分化和凋亡。

2 FABP4相关疾病

2.1 FABP4与代谢综合征 代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一组复杂的代谢紊乱症候群，包括肥胖、高血糖、血脂异常等，发病机制尚未明确。脂肪细胞能够通过分泌多种活性肽、脂肪酸，影响体重、胰岛素敏感性、脂类代谢及血管功能。FABP4-/-小鼠脂肪分解减少、脂肪形成增加，并且使胰岛素敏感性增加，Maeda等[1]研究发现，FABP4和FABP5基因均不表达小鼠可免于高脂饮食诱导的肥胖形成，胰岛素敏感性高于FABP4或FABP5单一不表达的小鼠，而FABP4-/-小鼠体重却明显增加，提示FABP4或其介导的脂质因子信号途径参与脂质代谢紊乱并调节胰岛素的分泌。一项为期5年的前瞻性研究表明，血清基础FABP4水平可作为独立因子预测未来五年发生MS的可能性[2]。美国明翰心脏研究中心展开的一项大规模横断面研究发现，血清FAPB4水平升高与身体质量指数（body mass index，BMI）、胰岛素抵抗增加，血脂代谢紊乱有关[3]。对基因蛋白网络多态性的研究发现，FABP4与8种致肥胖基因功能上密切相关，FABP4的4个基因位点的非同义单核苷酸多态性（non-synonymous single nucleotide polymorphisms，nsSNPs）形成对应的4种等位基因改变，从而发挥不同的生物作用，如介导细胞因子产生、减弱蛋白激酶活性、脂质运输、胆固醇平衡、炎性反应等[4]。

2.2 FABP4与心血管疾病 在动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）斑块及泡沫细胞中存在FABP4的表达，且在载脂蛋白E（apolipoprotein，APOE）-/-的小鼠模型中，FABP4表达缺陷小鼠可减缓巨噬细胞聚集及AS斑块形成的速度[5]。Furuhashi等[6]研究发现，使用小分子FABP4抑制剂（BMS309403）可明显缩小AS模型鼠的病变面积。Xu等[7]认为抑制巨噬细胞中FABP4表达可通过增加细胞内单不饱和脂肪酸的浓度减轻巨噬细胞的炎性反应作用。某些前炎性因子如氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）可以上调巨噬细胞中FABP4的表达，进一步诱导胆固醇和甘油三脂在细胞中聚集，从而促进巨噬细胞转变成泡沫细胞，形成AS的病理改变。颈动脉内膜切除术后的动脉粥样硬化斑块中FABP4表达量与斑块的不稳定性有关，且表达量高的患者术后3年内发生心血管事件的风险是低表达量人群的2倍[8]。血管平滑肌细胞功能异常在AS形成中亦有重要作用，已发现外源性FABP4可通过丝裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）途径诱导人冠状动脉血管平滑肌细胞增生和迁移[9]。美国的一项大规模的前瞻性研究提示，FABP4的浓度可预测未来10.7年内发生心力衰竭的风险[10]，国内上海的一项大样本研究也表明，FABP4水平与心力衰竭有关[11]。排除年龄、性别和肥胖的影响，血清FABP4水平与平均动脉压呈正相关，有高血压家族史者血清FABP4水平升高[12]。此外，FABP4与左心室收缩及舒张功能障碍有关。越来越多的研究发现，FABP4是某些心血管事件的始动因素，因此FABP4有可能成为未来心血管疾病预防的新目标分子。

2.3 FABP4与多囊卵巢综合征 多囊卵巢综合征（polysistic ovary syndrome，PCOS）是影响育龄妇女健康最常见的内分泌紊乱性疾病，临床上主要表现为月经稀发或闭经、无排卵性不孕、肥胖及高雄激素血症。因病因复杂，至今其确切的发病机制尚未被阐明。胡振兴等[13]应用U133A基因芯片技术对中国汉族PCOS妇女卵巢颗粒细胞进行基因筛查，发现FABP4在PCOS患者卵巢颗粒中表达明显增加。Doganay等[14]研究发现PCOS患者血清中FABP4的水平显著高于正常对照组，并且与BMI、胰岛素抵抗指数呈正相关。Wang等[15]对FABP4基因的启动子1000 bp和全部4个外显子进行特异性扩增，发现PCOS患者基因启动子区域一个多态性位点的基因型与对照组有显著差异，因此FABP4可能成为PCOS的新候选基因。Hu等[16]进一步研究发现，颗粒细胞中FABP4信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）水平高于亦正常组，体外培养颗粒细胞中FABP4 mRNA的表达量与加入的外源性睾酮、胰岛素、罗格列酮的浓度有关。Karakas等[17]认为血清中FABP4与PCOS肥胖、胰岛素抵抗、炎性反应有关，而胰岛素增敏和降脂疗法并不影响血中FABP4的水平。而AbaliR等[18]认为FABP4与肥胖密切相关，排除BMI的影响后，PCOS组血FABP4水平与正常对照无差异。综上，FABP4与PCOS的临床表现及内分泌紊乱有关，可能是通过影响颗粒细胞功能进而引起排卵障碍，但确切的作用机制仍有待进一步研究。

2.4 FABP4与肿瘤 Ohlsson等[19]采用免疫荧光法检测膀胱肿瘤组织切片，发现FABP4表达量与肿瘤细胞异型性和侵袭能力有关。Boiteux等[20]进一步研究证实恶性程度高的膀胱肿瘤组织中FABP4 mRNA和蛋白的表达水平下降，过氧化物酶体增殖物活化受体在基因转录水平上调FABP4蛋白的表达。然而Uehara等[21]研究发现，外源性FABP4可提高体外培养条件下膀胱癌细胞的侵袭能力，这一作用可能是通过与脂肪酸结合或者磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶（phosphatidylinositol 3 kinase-serine/threonine kinase，PI3K-Akt）途径实现的。Nieman等[22]在卵巢癌细胞转移研究中发现在脂肪细胞与癌细胞交接处存在FABP4的表达，FABP4表达缺陷小鼠转移瘤的生长能力下降。恶性胶质瘤中存在FABP4表达，恶性程度越高的组织表达量越高[23]。此外，FABP4可能通过MAPK途径参与了口腔鳞状上皮细胞癌的生长[24]。检测肿瘤组织中的FABP4的水平可能提示肿瘤的恶性程度及预后，并为肿瘤靶向药物研制提供新的研究思路。

2.5 FABP4与呼吸道疾病 研究者们一直致力于探索FABP4与气道炎性疾病的关系。有研究发现，参与哮喘发生的Th2型细胞因子白细胞介素4（interleukin 4， IL-4）、IL-13可增加气道上皮细胞中FABP4表达，而Th1型干扰素则作用相反[25]。Ghelfi等[26]认为，许多气道炎性疾病与新生血管形成有关，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管形成的关键因子，VEGF过表达促进小鼠血管内皮细胞中FABP4表达，而FABP4-/-小鼠表现为血管新生及内皮细胞增殖能力下降，检测哮喘患者细支气管中FABP4的表达高于正常人，从而提出FABP4可能是哮喘气道重塑过程的重要细胞因子。动物实验发现，FABP4表达缺陷的小鼠可免于哮喘和气道炎性反应的发生。Maver等[27]研究肺灌洗细胞，发现FABP4与肺结节病的发生有关。在肺发育不良患者支气管周围血管内皮细胞（endothelial cells，ECs）、肺巨噬细胞、支气管肺泡中均可检测到FABP4表达。

2.6 其他 血管新生发生在许多生理及病理过程中，如生长、生殖、创伤愈合、肿瘤生长等，其中ECs发挥了重要作用。FABP4表达缺陷的脐静脉ECs凋亡易感性明显增加、细胞迁移及生成毛细血管网的能力下降，与下调P38蛋白、内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）表达和SCF/c-kit信号途径有关[28]，这些途径同样可以解释FABP4对气道ECs的影响。另外，在肾脏和心脏的毛细血管及小静脉内皮细胞中也有FABP4表达，生理条件下，FABP4仅在肾小管周围毛细血管和静脉内皮细胞表达，而不表达在肾小球和动脉内皮细胞。Tanaka等[29]报道，肾小球中FABP4的异常表达、尿中FABP4的排泄率与蛋白尿、肾功能不全有关。

综上所述，FABP4通过脂质代谢、炎性反应、信号传导等途径参与人体多种疾病的发生发展，但其确切机制尚未阐明，目前FABP4抑制剂在疾病动物模型应用中已初见成效，为疾病预防与治疗提供了新的研究方向。未来仍需多层次的深入研究及多学科的密切合作，逐步探索FABP4在生命活动及疾病发展中的意义。

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（2016-12-14收稿2017-01-18修回）

（本文编辑 付 辉）

Research progress on adipocyte fatty acid binding protein

LI Jie and HU Weihong.
Department of Gynaecology and Obstetrics, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China
Corresponding author: HU Weihong, E-mail: weihong19@163.com

Adipocyte fatty acid binding protein (FABP4/A-FABP/aP2) is a micromolecular cytoplasmic protein mainly expressed in adipose cells and macrophages. Recent studies have shown that the expression of FABP4 can be detected in a variety of human cells and tissues, it can be involved in the occurrence and development of diseases through multiple signaling pathways, and small molecule inhibitors of FABP4 has achieved initial success for the treatment of disease in animal models. The author looked up the related litetatures, and reviewed the recent studies of FABP4 and diseases, which aimed to provide a new research clue and direction for the diagnosis and treatment of FABP4 releated diseases.

adipocyte fatty acid binding protein; signaling pathways

Q547

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.03.012

100039 北京，武警总医院妇产科

胡卫红，E-mail: weihong19@163.com