朗格汉斯细胞组织细胞增生症的发病机制及诊治进展

朗格汉斯细胞组织细胞增生症的发病机制及诊治进展

周 云，刘秋玲

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（langerhan's cell histocytosis，LCH）是一种少见的以单核-吞噬细胞系统特定树突细胞增生为特点的疾病。该病的病因及发病机制尚未完全阐明，临床表现多样且缺乏特异性，极易误诊。笔者查阅相关文献，就近年来有关LCH的病因与发病机制、诊断与治疗进展进行综述。

朗格汉斯细胞组织细胞增生症；朗格汉斯细胞

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（langerhan's cell histocytosis，LCH）是一种少见的以单核-吞噬细胞系统特定的树突细胞增生为特点的疾病[1]，为儿童最常见的组织细胞疾病。该病发病高峰年龄为1～4岁，也可出生即发病，男∶女发病比例为1.2～2∶1[2]。各研究报道儿童发病率不一，约为3.5～7.0/100万[3]。LCH临床表现具有异质性，轻者仅累及皮肤、单骨或多骨损害，重者可累及多器官系统并造成重要脏器功能损害。LCH患儿的总体病死率约为15.0%，远期后遗症发生率为30.0%～40.0%[4]。笔者就近年来有关LCH的病因与发病机制、诊断与治疗进展作一综述。

1 病因及发病机制

LCH的病因及发病机制目前尚不清楚。自1893年报道第一例LCH患儿以来，关于其究竟是免疫系统失调导致的反应性增生还是肿瘤性疾病的争论已经持续了百年余。1973年Nezelof首次通过电镜发现LCH患者病变组织存在特异的Birbeck颗粒，推测该类细胞可能源于朗格汉斯细胞（langerhans cells，LCs）。其后经免疫组化证实此种细胞的特性和正常LCs非常接近，从而确立了本症是LCs异常增生的结果。LCs或树突状细胞（dendritic cells，DCs）起源于髓系和淋系细胞前体，是重要的抗原提呈细胞，在免疫系统中起着重要的调节作用，可分泌多种具有生物活性的因子。Lourda等[5]研究发现LCH患儿中所有的单核细胞亚群分泌白介素17A（interleukin-17A，IL-17A），且IL-17A的表达水平与LCH疾病活性相关。宋爱琴等[6]通过检测不同病期LCH患儿和正常儿童外周血淋巴细胞亚群和血清免疫球蛋白含量，发现LCH患儿存在T细胞免疫功能降低和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）功能缺陷，免疫功能降低的程度与病情轻重有关。 Senechal等[7]研究发现，LCH患者中调节性T细胞（regulatory T cell，T-regs）的积累与未成熟LCs增殖有关，阻止免疫系统对未成熟LCs的应答，使病变增殖、扩散。T-regs通过增殖抑制宿主免疫系统对LCH细胞的消除过程是近期发现的该病可能的发病机制，T-regs可能成为未来治疗LCH的靶点。未成熟LCs表面存在多种炎性趋化因子受体，它们可自发募集到炎性反应部位。LCs、T细胞、内皮细胞和角质细胞及其分泌的多种细胞因子和趋化因子共同参与了此免疫反应事件。

随着基因分子生物学和二代测序技术的发展，2010年Badalian-Veryd等[8]首次发现50.0%以上的LCH患儿LCs中存在BRAF V600E基因突变，BRAF是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路中的关键因子，是由RAS蛋白偶联的受体酪氨酸激酶活化的一种蛋白激酶，能使其下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MEK）和细胞外的信号调节激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）磷酸化，在RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中起重要作用，参与调控广泛的细胞生物学事件，如细胞的增殖、存活、分化和凋亡。BRAF V600E基因突变激活BRAF蛋白，从而激活下游的MEK-ERK信号通路，促进肿瘤的发生、发展。BRAF V600E基因突变的发现为LCH是肿瘤源性疾病提供了有力的证据。

2 诊断进展

1987年国际组织细胞协会提出了诊断LCH可信度的三级标准，近年研究证明Birbeck颗粒是LCs膜表面朗格素（langerin，CD207）内化后形成的[9]，朗格素表达阳性可以代表Birbeck颗粒，即朗格素与Birbeck颗粒对于LCH患儿具有相同的确诊意义。因此，2009年国际组织细胞协会发布的LCH评估与治疗的新版指南（以下简称“新版指南”）[10]指出，朗格素与Birbeck颗粒二者中具备1项即可确诊；并提出，只有在颈椎的扁平椎或齿状突孤立性受累、无软组织受累的LCH患儿，考虑活检风险大于组织诊断的需要，可将Birbeck颗粒作为必需项目。因此“新版指南”确立LCH诊断标准为初诊，仅依据病理检查光镜所见典型的 LCH细胞。诊断为光镜检查加以下4项中≥2项指标阳性：（1）三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶；（2）CD31/S-100蛋白；（3）α-D-甘露糖酶；（4）花生凝集素受体。确诊是在光镜检查的初诊基础上，以下3项中≥1项指标阳性：（1）朗格素阳性；（2）CD1a抗原（T6）阳性；（3）电镜检查发现病变细胞内含Birbeck颗粒。

3 治疗进展

LCH临床表现广泛，临床上出于治疗目的，将LCH按累及的器官系统不同分为两大类：单系统LCH（single system，SS-LCH）和 多 系 统LCH（multi system，MSLCH）。MS-LCH患儿根据有无危险器官（如肝脏、脾脏、肺和骨髓）受累，进一步细分为高危险组和低危险组。MS-LCH侵犯多个器官，需给予系统性治疗。SS-LCH的治疗取决于发病部位，对于SS-LCH伴中枢神经系统受累或多病灶骨损害或特殊部位损害者需行系统性治疗[10]；对于其他受累部位的SS-LCH，如单病灶骨损害可行刮除术，对于皮肤受累者给予氮芥、糖皮质激素和口服氨甲蝶呤治疗[11]，对于淋巴结受累者，行单纯切除和短期全身皮质激素治疗。SS-LCH患儿多预后良好，长期生存率90.0%以上，而MS-LCH，尤其伴危险器官受累者病死率大大增加。目前，LCH治疗方法主要包括：化学治疗、免疫治疗、靶向治疗和造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）治疗。

3.1 化学治疗 LCH的化学治疗方案较多，有国际组织细胞协会的LCHⅠ-Ⅳ方案、日本LCH学组的JLSG-96/02方案和欧洲的DAL-HX83/DAL-HX90方案等。国际组织细胞协会关于MS-LCH进行了4项前瞻性的治疗研究，即LCH-Ⅰ、LCH-Ⅱ、LCH-Ⅲ、LCH-Ⅳ。LCH-Ⅰ试验（1991-1995年）比较了在MS-LCH患儿中使用泼尼松治疗的基础上分别联合使用长春花碱和依托泊苷的治疗效果，治疗周期为6个月。结果显示两者在总生存时间、复发率、后遗症方面差异无统计学意义[12]。6周诱导治疗反应率为49.0%，复发率55.0%，5年存活率可达80.0%，其中无危险器官受累且年龄大于2岁患儿存活率为100.0%[13]。

LCH-Ⅱ试验（1996-2000年）旨在评估VP方案（长春新碱+泼尼松）和三药联合（长春新碱+泼尼松+依托泊苷）对于高危患者儿的治疗效果，治疗周期为6个月。结果显示，在VP方案的基础上加用依托泊苷，对高危LCH患儿的治疗效果无明显改善[14]。与LCH-I结果相比，LCH-II将高危组MS-LCH诱导反应率提高为63.0%～71.0%，复发率降低为46.0%，5年存活率无明显改善，为79.0%[13]。

LCH-Ⅲ试验（2001-2008年）旨在比较泼尼松、长春新碱的治疗基础上加用甲氨蝶呤能否降低患儿的复发率，治疗周期为12个月，同时也评估了延长治疗时间能否提高低危组患儿的有效率，减少后遗症的发生。结果表明甲氨蝶呤并未提高疗效，对于低危组LCH患儿给予长疗程治疗能降低患儿复发率，疗效优于短疗程[15]。与LCH-I、II相比，LCH-III将高危组远期生存率提高为84.0%；延长初始治疗时间能够将高危组复发率降低为27.0%；长疗程治疗低危组复发率降低为37.0%。近年来，国际组织细胞协会开始进行的LCH-Ⅳ试验，主要研究对MS-LCH危险组的解救方案。目前，对于LCH的大样本研究报告尚未发布。

日本LCH学组1996年起提出了前瞻性多中心治疗方案（JLSG-96， 1996-2001年）。该方案的化疗药物包括长春新碱、泼尼松、环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿霉素和阿糖胞苷。所有患儿先接受A方案诱导治疗，即长春新碱、泼尼松、阿糖胞苷三药联合治疗6周，诱导有效者接受阿糖胞苷、长春新碱、泼尼松、甲氨蝶呤维持治疗，诱导反应不佳者接受B方案诱导治疗，即柔红霉素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松四药联合治疗6周，之后进入维持治疗阶段，即阿霉素、长春新碱、泼尼松、甲氨蝶呤四药联合与环磷酰胺、长春新碱、泼尼松三药联合交替进行6个月。结果表明，单系统多部位LCH和多系统多部位LCH有效率分别为96.9%、78.0%，复发率分别为28.1%、45.3%，尿崩症的发生率分别为3.1%、8.9%，5年存活率为100.0%、94.4%，提示多药联合强化化疗对部分MS-LCH更有效。

JLSG-02方案（2002-2009）在JLSG-96方案的基础上做了如下修改：A方案诱导治疗期间加大了泼尼松的用量；维持治疗时间由之前的24周延长到48周；B方案诱导治疗期间加用环孢素。Morimoto等［16］总结了147例使用JLSG-02方案治疗的MS-LCH患儿，其中有危险器官受累组84例，无危险器官受累组63例，6周诱导治疗有效率分别为76.2%、93.7%，5年无进展生存率分别为46.2%、69.7%。这一方案较JLSG-96方案有危险器官受累者和无危险器官受累者5年无事件生存率分别为26.8%、38.9%，明显提高了MS-LCH远期无事件生存率，说明加强诱导治疗和延长维持治疗时间能提高患儿的生存率，改善预后。

以奥地利/德国为代表的欧洲协作组开展了DALHX83/90方案试验，此方案包括6周的长春花碱、强的松、依托泊苷三药联合诱导治疗，维持治疗在长春花碱、强的松、6-巯基嘌呤三药联合的基础上加用依托泊苷/甲氨蝶呤治疗12个月。与LCH-I、II相比，该方案诱导治疗的反应率提高为80.0%，复发率降低为30.0%，5年存活率为81.0%。蒋俊晔和吴鹏等[17，18]分别使用改良的DAL-HX83/90方案治疗LCH，取得了较满意的疗效，表明强化早期诱导治疗和维持治疗，能提高LCH患儿的疗效，改善预后。

近年来，克拉屈滨（cladribine，2-CDA）成为治疗难治性LCH的研究热点。克拉屈滨是一种对淋巴细胞和单核细胞具有选择性毒性的嘌呤核苷类似物，其活性代谢产物——2-氯脱氧腺苷磷酸盐在细胞内聚集引起细胞凋亡，其细胞毒作用对增殖期和非增殖期细胞都有效。另外，克拉屈滨具有免疫调节作用，能抑制多种炎性细胞和炎性因子发挥作用。国际组织细胞协会进行的Lch-s-98研究表明，克拉屈滨单独治疗复发性LCH高危者的缓解率为22.0%，2年总生存率为48.0%，低危者的缓解率达到62.0%，2年生存率为97.0%。Imamura等[19]分析17例经JLSG-02方案治疗后的难治性LCH使用克拉屈滨的疗效，结果显示克拉屈滨治疗复发性LCH或中枢神经系统受累的LCH是有效的。2009年国际组织细胞协会“新版指南”中也指出无危险器官受累者可单独应用克拉屈滨补救治疗。许多学者发现应用克拉屈滨联合阿糖胞苷治疗难治性LCH也取得满意疗效[20，21]。Hu等[20]认为克拉屈滨和阿糖胞苷联合治疗可作为多系统LCH的挽救性治疗和有器官功能损害的多系统LCH的一线治疗。 Simko等[22]研究发现以克拉屈滨为基础的治疗方案使复发难治性LCH的总生存率明显提高，毒副作用相对较少，可作为VP（长春新碱、泼尼松）方案治疗复发难治性LCH的替代治疗。

随着新的核苷类似物的研发，第二代嘌呤类似物氯法拉滨也应用于LCH的治疗。较克拉屈滨相比，氯法拉滨在细胞动力学上对磷酸化代谢产物的保留时间更长，具有更广泛的抗增殖和促凋亡作用，因此可有效治疗对克拉屈滨耐药的难治性LCH。Berres等[23]报道氯法拉滨单药作为难治性LCH的挽救性治疗，可使克拉屈滨、阿糖胞苷治疗无效的患儿获持续缓解。

3.2 免疫治疗 环孢素（cyclosporine-A，CSA）能选择性抑制T淋巴细胞分泌的IL-2、干扰素-γ，也能抑制单核巨噬细胞分泌的IL-1。早期Minkov等[24]报导26例难治性MS-LCH患儿使用环孢素治疗，其中10例接受环孢素单药治疗，16例接受环孢素联合长春新碱、依托泊苷、泼尼松和/或抗胸腺细胞球蛋白治疗，结果发现仅有小部分患儿获得缓解。基于肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在LCH发病中的作用，TNF-α抑制剂沙利度胺（反应停，thalidomide）可抑制TNF-α生成，并能降低IL-6和IL-1的水平。Fernandes等[25]报道1例成年难治性皮肤病变患者，使用沙利度胺治疗后取得较好的效果。Chohan等[26]报道另一种TNF-α抑制剂英夫利妥昔单抗成功治疗1例成年难治性LCH伴中枢神经系统病变者，治疗结束后患者脑部症状基本获得完全缓解。然而，TNF-α抑制剂对儿童的有效性和安全性仍需深入研究。

3.3 靶向治疗 近年来，BRAF V600E、MAP2K1及RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中其他基因靶点突变的发现，为LCH的治疗提供了一个新方向，即针对MAPK通路进行基因靶向治疗。目前有两类BRAF抑制剂，一类是以索拉菲尼为代表的广谱RAF激酶抑制剂，对RAF激酶和血小板衍生的生长因子受体等均有抑制作用。Baumann等[27]报道LCH 患者使用BRAF多激酶抑制剂索拉菲尼联合伊马替尼治疗有效且安全性高。另一类是以维罗非尼为代表的对BRAF V600E有很强抑制作用的BRAF V600E抑制剂。Haroche等[28]应用BRAF激酶抑制剂维罗非尼治疗1例Erdhein-Chester病伴LCH皮肤病变的患者，治疗结束后行皮肤活检表明该患者的皮肤病变很快消失。对于靶向药物的远期疗效和耐药机制仍需要更多大样本、多中心治疗的试验证据。

3.4 HSCT治疗 Vaiselbuh等[29]研究发现HSCT对于有危险器官受累的难治性LCH患儿有一定的疗效。Kudo等[30]报道了15例难治性LCH患儿应用HSCT治疗，结果11例患儿无病生存，10年的生存率为73.3%，有危险器官受累者10年生存率为55.6%。Veys等[31]报道87例高危复发性LCH患儿，其中20例接受HSCT治疗后获得较好的疗效，但移植相关病死率较高。基于清髓骨髓移植较高的移植相关病死率，非清髓性造血干细胞移植即为减低预处理剂量的骨髓造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation following a reducedintensity conditioning regimen，RIC-SCT）可能成为改善难治性LCH预后的挽救性治疗方法。Steiner等[32]对9例高危组LCH患儿行非清髓性造血干细胞移植，发现患儿无病生存率为77.8%，高于清髓方案的48%，说明非清髓性HSCT是高危难治性LCH患儿的一种解救方案。目前，对于RIC-SCT在LCH患者中的治疗作用国际组织细胞学协会正在进行大样本试验研究。

综上所述，免疫学说及肿瘤学说是本病可能的病因；朗格素是诊断本病的新免疫组化标志；随着临床试验的进行，LCH的治疗有很大进展，但高危组LCH患儿预后仍较差。多药联合化疗是目前治疗本病的主要措施，克拉屈滨联合阿糖胞苷、氯法拉滨、靶向治疗和骨髓造血干细胞移植等治疗方法是近年来研究热点，但需更多的基础和前瞻性临床研究证明这些方法的疗效和远期预后。

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（2016-12-05 收稿 2017-01-12 修回）

（本文编辑 付 辉）

Progress on langerhans cell histiocytosis: pathogenesis, diagnosis and treatment

ZHOU Yun and LIU Qiuling. Department of Pediatrics, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China

LIU Qiuling, E-mail: wj670@vip.sina.com

Langerhan's cell histiocytoses (LCH) is a rare disease characterized by proliferation of specific dendritic cells in mononuclear phagocyte system. The etiology and pathogenesis of the disease has not been fully elucidated, and its clinical manifestations are various and lack of specificity, which is easy to be misdiagnosed. The author reviewed correlative litetatures, focused on the current study of etiology, pathogenesis , diagnosis and treatment of LCH.

langerhan's cell histiocytosis; langerhans cell

R733

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.02.012

100039 北京，武警总医院儿科

刘秋玲，E-mail: wj670@vip.sina.com