循环血中长链非编码RNA作为胃癌标志物的研究进展

张晓，吕旭，董召刚

1.潍坊市疾病预防控制中心，山东潍坊261061；2.山东大学齐鲁医院，山东济南250012

循环血中长链非编码RNA作为胃癌标志物的研究进展

张晓1，吕旭1，董召刚2

1.潍坊市疾病预防控制中心，山东潍坊261061；2.山东大学齐鲁医院，山东济南250012

胃癌是常见的一种癌症，但其早期临床症状不明显，早期诊断的效果还不理想。近几年研究表明，胃癌患者血液中一些长链非编码RNA表达异常，可以作为胃癌诊断的标志物和胃癌诊治及预后监测的靶标。本文就循环血中长链非编码RNA作为胃癌诊断及预后监测的特异性标志物的研究进展做一综述。

胃肿瘤；长链非编码RNA；循环血；生物学标记

胃癌是全球范围内第四大最常见癌症并是癌症死亡率的第三大原因[1]。胃癌是我国较为常见的肿瘤，每年新发病例占全球的45%，死亡率占恶性肿瘤的第三位[2]，并且逐年呈年轻化趋势。由于早期胃癌临床表现不明显，预后相对较差的晚期病例居多，增加了其防治难度。发展诊断方法和手术技巧可以明显改善胃癌患者的预后[3]，但是总体上来说，胃癌的治疗效果还不能令人满意。胃癌的早期诊断能减少该疾病的死亡率。胃癌检测可以用许多无创性方法，如血清胃蛋白酶原（MG-7），癌胚抗原（CEA），CA199，CA724等，但其敏感性和特异性仍不能令人满意。目前内镜筛查是胃癌可靠的诊断工具，但其成本和有创性限制了使用。因此，胃癌检测需要寻找方便、无创、成本低、敏感性高的血液特异性标志物来辅助早期诊断。

人类基因组30多亿个碱基对的基因序列中2/3的序列被反转录，而最终仅有不到2%的核酸序列用于编码蛋白，大部分基因不表达蛋白质，这一类基因被称为非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)，其中长度大于200核苷酸，几乎不能编码大于100氨基酸开放读码框架的RNA分子被称为长链非编码RNA（long noncoding RNA,lncRAN）。lncRAN在各种生理过程的基因表达调控中扮演至关重要的作用。有证据表明，异位lncRAN表达是肿瘤发生和参与血管生成，细胞增殖、迁移和凋亡的重要组成部分[4-5]。在胃癌中有很多特意表达的lncRAN，他们参与了胃癌的肿瘤浸润与转移以及细胞凋亡调控，最终影响了肿瘤的发生发展。新近研究发现，lncRAN的表达具有组织特异性，可以作为肿瘤早期诊断的特异性标志物。一些异常表达的lncRAN有望作为胃癌诊断的标志物和胃癌诊治及预后监测的靶标。

Arita等研究[6]发现H19是胃癌诊断的重要标志物，胃癌病人血浆中的H19表达水平明显高于正常人群，胃癌患者术后血浆中的H19水平会显著降低，H19表达水平是影响胃癌患者预后的因素之一。H19作为胃癌早期诊断的标志物，其敏感性为74.0%，特异性为58.0%，AUC为0.64。除胃癌外，在其他多个癌症如肾上腺皮质癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、肾细胞瘤、胰腺癌、膀胱癌等也发现H19水平表达异常[7-11]。

已有研究证实在胃癌组织中长链非编码RNA152（long intergenic non-protein-coding RNA 152，LINC 00152）表达上调。Li等[12]研究用qRT-PCR的方法分析了79例胃癌患者和81名健康人群血液中LINC00152的表达水平，结果表明胃癌患者血浆中LINC00152的表达明显高于健康人群。LINC00152作为胃癌早期诊断的标志物，其敏感性为48.1%，特异性为82.5%，AUC为0.657。另有研究发现LINC00152有可能发挥癌基因作用促进胃癌的发生[13]。

FER1L4是一种新发现的lncRAN，已有研究发现其在胃癌的表达中下调[14]。FER1L4的低表达水平与组织学分级、肿瘤直径、TNM阶段、淋巴转移、围神经入侵、静脉入侵和血清中CA724的水平相关。Liu等研究[15]发现，胃癌患者术前血浆中FER1L4的表达水平与健康人群无显著性差异，但是术后2周胃癌患者血浆中的FER1L4表达显著降低，这表明可以把FER1L4作为一个胃癌患者临床预后评估的潜在生物学标志物。Xia等[14]研究发现FER1L4在胃癌中表达下调，与PTEN的mRNA表达存在关联。敲降FER1L4的表达释放更多的miR-106a-5p而降低PTEN mRNA和蛋白的表达。功能学实验表明，下调FER1L4通过促进G0/G1到S期的转化而提高细胞增殖。

Dong等[16]研究用qRT-PCR的方法检测了110例胃癌患者、15例良性胃溃疡患者和106例健康人群血液中与肿瘤相关的39种lncRAN的表达水平，发现胃癌患者与其他对照组相比较，血清中CUDR,LSINCT-5和PTENP1的表达水平明显下降。通过联合检测CUDR, LSINCT-5和PTENP1可最大程度的区分胃癌患者和健康人群，其敏感性为74.1%，特异性为100.0%，AUC为0.92。在胃癌的早期筛查中，此3种lncRAN联合检测具有非常强的诊断价值，其敏感性为77.8%，特异性为97.0%，AUC为0.832。此外，这3种血清中的lncRAN检测也可区分胃癌和良性胃溃疡患者，其敏感性为91.7%，特异性为83.3%，AUC为0.902。血清中CUDR, LSINCT-5和PTENP1的联合检测可以作为胃癌诊断的新的肿瘤标志物。此研究还发现，血清中CUDR, LSINCT-5和PTENP1表达水平较低的胃癌患者，生存率越高，因此可以用这3种血清中的lncRAN预测胃癌患者的预后。

我国胃癌的死亡率一直居高不下。胃癌不能早期发现是其诊断治疗的最大障碍。因此，寻找理想的肿瘤标志物是实现胃癌早期检测，改善预后的有效手段。由于外周血标本更便捷、经济、更容易获得，因此以外周血作为检测对象更加方便，临床意义更加明显。如今已有许多血液中可检测的肿瘤标志物，如CA199，CA125，CA724，CA242，CA50，CEA和胃蛋白酶原等用于胃癌诊断，但由于他们的敏感度和特异性都不够理想，导致其在胃癌诊断中的应用受限。因此许多研究一直在致力于发现新的血液肿瘤标志物用于胃癌诊断。lncRAN是近几年的研究热点，越来越多的lncRNA分子的发现，为早期发现和诊断胃癌提供了更多手段。因此，检测血液中的lncRNA分子水平，对于提高胃癌诊断水平，评估预后是有价值和意义的。但是，用单个血液中的肿瘤相关lncRNA分子检测诊断胃癌的灵敏度和特异性不够高，我们可以联合检测相关lncRNA分子来提高诊断水平，或者是lncRNA分子和其他肿瘤标志物联合检测来提高诊断精确度。以后的研究应该来验证不同人群中使用lncRNA分子作为标志物诊断胃癌的可行性，lncRNA分子在无创、有效、成本更低等方面更有优势。

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R735.7

A

1672-5654（2017）03（a）-0177-03

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.07.177

2016-12-01）

张晓（1983.2-），女，山东潍坊人，硕士，主管技师，研究方向：微生物检验。