国内外广泛知情同意应用于“将来研究”的探讨*

张成林,陈晓云,樊民胜

(1 上海中医药大学社科部，上海 201203 ，shaozidashu@126.com; 2 上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会，上海 200032)

“Future Research”是指研究目的不明的将来研究。生物样本在将来研究中的应用实现了生物样本社会价值的最大化。随着生物医学研究的发展，生物样本在将来研究中的应用成为临床研究的热点。知情同意是生物医学研究中最重要的伦理原则，在法律上是受试者及研究者双方共同的保护伞，体现了对受试者自主性和权利的尊重，是保障受试者权益的基础[1]。广泛知情同意是知情同意的特殊形式[2]，其在国外生物样本的将来研究中得到了广泛的应用，但是在我国目前仍然缺乏相关的研究及全面的讨论。本文讨论了生物样本应用于将来研究时的广泛知情同意的相关概念、广泛知情同意的评价和现状，结合广泛知情同意应用实施的条件，为广泛知情同意在我国的实施提出了自己的建议和思考。

1 广泛知情同意

人体生物样本指任何包含人体生物样本信息的生物物质，包括人体组织、血液、分泌物、排泄物及其衍生物(临床数据或病理结果)[3]。人体生物样本是人的离体物质，是与人体有关的基因、健康等数据信息的重要载体，其在临床研究中的应用涉及知情同意、隐私保护以及知识产权等伦理问题[4]。Future Research，称为“将来的研究”，表示在样本获取知情同意时，仍未计划或筹划的临床研究，具有非特定、非计划、不可预知等特点[5-7]。生物样本在将来研究中的应用已经成为了国外人体生物样本应用发展的大趋势。广泛知情同意(Broad consent)，又被称为“泛知情同意”“一次性广泛知情同意”[5,8]，《上海重大疾病临床生物样本库管理》中“伦理委员会建议对新采集的样本采用‘一次总体同意’的模式”。一次总体同意与广泛知情同意具有一定的相似之处[9]。广泛知情同意是指生物样本在将来研究的范围内受制于告知内容和/或过程的非特定知情同意[10]，在告知内容方面介于特定知情同意(specified consent)和免知情同意(blanket consent)之间。广泛知情同意在生物样本将来研究中的应用提升了生物样本的利用率，但是由于在一定程度上弱化了知情同意的“信息告知”的内容，使其在学界关于伦理合理性、实施条件及优化等方面被广泛地讨论。

2 广泛知情同意的利弊分析

2.1 优点——“告知”与“效益”的协同

生物样本作为人的离体生物组织，其具有一定的基因标识性，因此生物样本在应用于将来研究时必须获得受试者的知情同意，以减少受试者因参与试验研究而带来的风险。特定的知情同意要求研究者必须详细告知与受试者相关的研究信息，这导致了特定知情同意在应用于生物样本的将来研究中产生了阻碍[10]。广泛知情同意以生物样本对受试者的低风险性为基础，简化了生物样本应用于将来研究中的“告知”的繁琐程序和内容，提升了生物样本应用于将来研究中的“效益”。世界卫生组织(WHO)在1998年人类基因工程的《医学遗传和遗传服务中伦理问题的国际准则》(Proposed International Guidelines on Ethical Issues in Medical Genetics and Genetics Services)中认为广泛知情同意是“最高效、经济的途径”[11]。除此之外，生物样本的将来研究中，反复的知情告知可能会对受试者产生伤害，广泛知情同意在一定程度上具有保护受试者权益的作用[12]。广泛知情同意既通过部分告知尊重了受试者的自主性，同时也提升了将来研究中生物样本的社会价值。

2.2 缺点——信息获取不及时，研究风险非预知

广泛知情同意一次性告知受试者，弱化了受试者的知情权，导致可能出现信息获取不及时、研究风险不可知、退出试验不及时等问题。有学者认为[6]，广泛知情同意签署后，受试者不知晓其生物样本应用于何种临床研究之中，同时对于在该研究中发挥何种作用并不知情，这导致了受试者在签署广泛知情同意时对研究风险的权衡缺少信息支撑。知情同意中的“同意”应该建立在“告知”基础之上，知情同意中的“告知”内容一般包括了研究相关信息以及在本研究的风险受益比等[7]。除此之外，有学者认为在广泛知情同意签署的情况下，受试者并不知晓其生物样本是否后续参与了某项目，并不能及时收到或获取其生物样本使用的相关信息，因此“随时退出”则存在着不确定性和不可能性[13]。

3 国外广泛知情同意的应用与研究现状

3.1 国外广泛知情同意应用条件及告知内容的应用与研究

目前，部分欧美国家已经开展和实践了生物样本的广泛知情同意，且对广泛知情同意使用的条件和范围进行了界定。美国Petrini[12]总结和比较了西班牙、美国、丹麦、欧盟等相关法案，结合国外学者的研究成果总结了生物医学研究中广泛知情同意应用条件。笔者结合Petrini的研究成果，分别进行阐述：①充分的样本编码程序。样本编码是剥离生物样本与个体信息溯源的重要途径。加拿大卫生部把生物样本编码分“单编码匙的编码(single coded samples)”“双编码匙的编码(double coded samples)”[14]。生物样本充分的编码构建了知晓生物样本信息的单向“密码墙”，能够更为充分地隐藏生物样本的个体隐私信息。②充分的个人信息保护程序。广泛知情同意的实施必须建立在严格的个人信息保护程序的基础之上，必须构建合理而有效的个人信息保护机制和程序。③试验研究目的的重要性能够充分证明研究开展的意义，同时伦理委员会必须以个案对研究进行逐个审查。广泛知情同意的临床研究中，伦理委员会是生物样本捐赠者权益的代言人，必须通过严格的伦理审查确保受试者的权益得到有效保护，确保生物样本所参与的临床研究对人类健康的发展具有重要的意义。④根据具体的个案评估样本信息的敏感性，基因信息的敏感度则根据其表型不同，实施不同程度的保护措施。个体化的保护措施，不仅使受试者的权益得到更有效的保护，同时也提升了生物样本的利用效率。⑤研究结果的公布不能包含捐赠者个体信息。⑥“推定同意”的知情同意模式在将来研究中允许使用，每一名受试者有权随时退出。“随时退出”是受试者参与临床研究的一项基本权益。广泛知情同意认可“推定同意”的模式，但是其实施过程中应该充分尊重受试者的“随时退出”的权益。⑦受试者必须有足够的干预措施。特别重要的是直接参与的表格是可获得的，比如公民代表直接参与伦理委员会中，并且在研究初始审查时具有表决权，决定该研究是否可以开展。受试者的主动参与是保护受试者权益的最有效手段，受试者的参与能够使受试者及时了解研究的进展和应用情况，以随时决定是否继续或退出。⑧必须具备透明的监管措施。必须具备充分的监管性的、步骤性的、技术性的系统以监管，拥有独立于研究机构外部程序正义的监管体系。独立的监管体系能够保证监管措施的公平性和正义性，同时监管体系的构建是持续性保护受试者权益的根本。在广泛知情同意告知内容方面，美国卫生与人类服务部(Department of Health and Human Service,DHHS)的2015年的《关于人体受试者研究伦理保护管理法规的修订意见》(Notice of Proposed Rulemaking,NPRM)“通用法则”中阐述了广泛知情同意需要告知的内容：① 笼统地描述哪类研究机构将使用这些生物标本，可能将开展怎样的研究，以及研究中可能获知的信息；② 告知受试者可能无法获知使用生物标本研究的具体信息，包括其研究目的；③生物标本及其产生的数据可能被多家研究机构共享[5]。实践条件和告知内容的具体化为广泛知情同意的合理应用提供了保证。

3.2 国外广泛知情同意操作层面上的应用与研究

广泛知情同意的实施本质上是广泛知情同意框架的实施[3]。欧洲学者认为，对于实施广泛知情同意的临床试验研究项目，伦理委员会在开展伦理审查时，除了审查该研究的科学性之外，应该对该研究的广泛知情同意模式或框架进行严格的审核，以确保捐赠者的权益得到保护[6]。生物样本临床研究中广泛知情同意的开展必须以合理的广泛知情同意模式载体。而在具体广泛知情同意框架的探索中，D Strech[15]等通过汇总、调研和组织专家讨论构建了德国广泛知情同意框架。该框架主要包含了4大类：一般信息(General information)、参加条件(Condition of participation)、参加的结果(Consequence of participation)、数据和生物样本的处理(Dealing with data and biomaterial)，其中一般信息主要指研究项目类型和目的，纳入条件指自愿参与的背景、同意条件和范围，纳入结果主要围绕风险与获益，数据和生物样本的处理则主要是指数据的监管以及第三方合作；4大类下分41个小条目。该模式根据德国相关法律和生物样本属性特点排除了“补偿和保险”“受试者死亡或无能力参与时的样本处理”“受试者死亡后的生物样本处理”等内容。除了德国关于广泛知情同意的模式之外，英国[16]也构建了广泛知情同意模式。德国广泛知情同意模式的构建以本国各生物样本库已经构建的模式为基础，对其条目结合本国的法律法规进行汇总和优化，涵盖了数据监管、退出机制等为反对者所攻击的弱点。美国Daniel等学者[17]通过系统性地分析发现，目前关于广泛知情同意模式的构建仍然需要更多的循证研究。在美国DHHS 的2015年NPRM中，其在设定广泛知情同意实施地条件地同时，对于广泛知情同意框架也进行了详细地规定[18]。

4 我国推行广泛知情同意的研究现状和前景

4.1 我国广泛知情同意认可度的调查

广泛知情同意的开展必须以本国广泛的群众认可度为基础。Garrison[19]等通过系统性评价，发现美国民众对于广泛知情同意采取了相对比较保守的态度，同时总结了广泛知情同意认可度的影响因素：生物样本是否可识别身份信息、性别、种族、经济收入、教育程度等。国内有学者调查沿海和内地医院发现，我国民众对于广泛知情同意的认可程度呈现较高的态势，其分析认为影响结果的主要因素为我国传统文化中的“利他”思想以及红色文化中的“无私奉献”。我国是一个多民族国家，各民族都具有自己的宗教信仰和行为习惯。因此，对广泛知情同意接受程度的调查应该纳入少数民族群体。开展全面的认证程度调查是我国开展广泛知情同意的基础。

4.2 我国相关法律政策的推进

立法是知情同意健康发展和实践的重要保证，并可推动广泛知情同意的合理实施。美国受试者保护“通用法则”不仅承认了广泛知情同意的法律地位，同时也规定了广泛知情同意开展的条件和告知内容。目前，我国相关法律法规已经承认了生物样本将来研究时“广泛知情同意”的合理地位。我国《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(以下简称《办法》)[20]第三十五条规定了生物样本再次利用时知情同意的具体规范和要求。《办法》规定：“利用过去用于研究的样本再次进行另一项研究，如样本有身份标识，且产生的信息在临床上有用，那么再次同意是必要的，除非已死亡或无法寻找；如果临床意义不大，可去标识，不必再次获得同意。初次获得人体样本或其他生物学材料以及相关临床和病史资料进入生物样本数据库时必须从捐献者那里获得知情同意，如采取总体同意(或广同意)的形式时，再次使用不必获得再次同意”。本《办法》纳入了“总体知情同意(或广同意)”，但是对于广泛知情同意实施的条件、广泛告知的内容等缺乏具体阐释和描述。比较美国及欧洲国家广泛知情同意的立法现状，继续深入推进广泛知情同意的立法是推进广泛知情同意在我国生根发展的前提和保证。

4.3 我国临床试验伦理审查机制建设和质量提高

稳步提升伦理委员会是保护受试者权益的重要屏障，特别是在生物样本将来研究广泛知情同意的实践中。有学者认为虽然受试者在广泛知情同意过程中无法知晓临床试验研究的类型、项目内容以及可能的风险，但是机构伦理委员会可通过伦理审查对临床试验研究可能的风险进行监管[3]，进而弥补受试者因“告知”的缺乏而导致的风险增高。因此提升伦理委员会的职能是广泛知情同意能够健康、合理发展的后防线。目前，随着我国临床试验研究的大量开展，国内诸多研究者的伦理审查意识也日渐增强，这也推动了我国机构伦理委员会的建设和发展。随着国内外伦理委员会认证机构，特别是AAHRPP、SIDCER(或FERCAP)以及我国的CAP认证在各个伦理机构的认证认可，极大程度地提升了我国机构伦理委员会伦理审查的质量，我国伦理委员会逐渐向更加专业化的方向发展。但是，在广泛知情同意的应用方面，由于我国目前相关立法仍然不够成熟，导致各机构伦理委员会在广泛知情同意方面的职能和机制建设仍然空白，为广泛知情同意的落地和推进带来了极大的阻碍。广泛知情同意的实施以高水平的伦理审查质量为前提。因此，完善和提升伦理委员会机制建设是推进广泛知情同意在我国开展和实施的关键。

5 讨论

与国外相比，我国广泛知情同意的研究和应用仍然处于起步阶段，在公众认可、制度建立和立法保障等方面亟须完善。①向公众普及受试者权益及广泛知情同意相关知识是前提：国外广泛知情同意的实施与开展离不开其公众良好的医学伦理认知和广泛知情同意认同。与国外相比，我国广泛知情同意公众认可程度的研究目前仍然比较低，广泛知情同意理念向公众的推广和宣传仍然较少。因此，向公众普及医学伦理知识，宣传知情同意的理念是我国开展和实施广泛知情同意的基础。②医学伦理制度建设是保障伦理审查是广泛知情同意实施过程中受试者权益的代言人，完善的医学伦理制度建设是广泛知情同意实施的重要保障。目前，我国部分地区已经形成了具有中国特色的医学伦理制度，为我国临床研究的健康发展提供了重要保障。但是，我国医学伦理审查制度建设仍然存在很多的问题，特别是医学伦理审查的质量控制各个地区间仍然不均衡。这也为广泛知情同意的推广和实施产生了一定的风险。③法制完善是保护广泛知情同意在国外健康发展的根本。欧美国家已经形成了涉及广泛知情同意的法律规范，从立法的视角维护和保障广泛知情同意的实施。我国在《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中体现了“广同意”，但是对于其实施的条件和要求缺乏详细的说明，另外该《办法》目前为政府部门文件，其实施范围还比较局限，仍未上升至国家立法层面，其执行效力较低。

获得公众普遍认可、医学伦理制度完善、相关法制保护是影响广泛知情同意健康实施和推行的重要因素。我国广泛知情同意生长的土壤比较薄弱，但是其成长空间是很大的。我们伦理工作者应该积极宣传医学伦理知识，推动相关的法制和机制建设，为广泛知情同意在我国落地生根贡献一份力量。

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