抑郁症与甲状腺功能状态的关系研究进展

李广权 李贵星

(三六三医院检验科，四川 成都 610041)

1 四川大学华西医院实验医学科

抑郁症与甲状腺功能状态的关系研究进展

李广权 李贵星1

(三六三医院检验科，四川 成都 610041)

抑郁症；甲状腺功能减退；亚临床甲状腺功能减退

甲状腺合成人体所需的甲状腺激素(T4)对促进生长发育、糖代谢及对脂质的合成与分解、维持神经系统兴奋性等具有重要作用。在不同甲状腺功能状态下：如甲状腺功能亢进(甲亢)或甲状腺功能减退(甲减)时，T4过多或不足均可对一些疾病产生影响。有研究证实抑郁症(DD)患者存在T4水平的异常〔1〕,DD患者与甲减患者有相似的临床表现且甲减常伴发DD状态。现将DD与甲状腺功能状态的关系研究综述如下。

1 DD诊断标准与临床分型

1.1DD诊断标准 当前常用的诊断标准有：国际疾病诊断标准第10版(ICD-10)、美国精神障碍的诊断与统计手册第5版(DSM-Ⅴ)及我国1994年公布执行的中国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMD-2-R)，虽然DD诊断标准目前还存在诸多争议〔2〕，但已为众多的精神科临床专业人员所接受。其中大多数采用美国的精神疾病诊断与统计手册(DSM)来诊断，2013年公布的DSM-Ⅴ〔3,4〕诊断标准与DSM-Ⅳ相比，降低了诊断为饮食失调性DD患病率，增加了神经性食欲缺乏性DD患病率。Chi等〔5〕研究表明，在不同的诊断标准中，根据DSM标准的患病率是低于其他特殊标准，但是在评估和干预DD患者前，不同的诊断方法都应该考虑。

1.2伴有亚临床甲减的DD临床分型 研究〔6〕发现，T4异常的DD患者中，以亚临床甲减居多。Musselman等〔7〕研究认为,伴有亚临床甲减的DD患者可大致分为4种。第一类为DD患者血清T4浓度较正常对照组偏低,促甲状腺激素(TSH)偏高。第二类为DD患者的血清T4浓度与正常对照组无明显差异,但TSH 较正常对照组偏高。第三类和第四类均表现为T4、三碘甲状腺原氨酸(T3)及TSH 浓度与正常对照组均无明显差异。但第三类患者的TSH 对促甲状腺释放激素(TRH)的刺激呈过度反应，第四类患者TSH 对TRH 的刺激反应正常，但是血清中抗甲状腺球蛋白抗体(SAT)阳性率明显高于正常对照组。Kraus等〔8〕报道发现，DD病人的TSH过度反应高达38%,而对照组仅为6%。Sylvén等〔9〕研究指出，TSH可作为产后DD筛查的一项非常经济的常规指标。

2 DD危险因素及患病率调查

针对DD的患病率调查，采用调查方法是多样的，所以调查方法不同,所得患病率结果也会不尽相同。但是有一点可以肯定，针对老年人群DD的患病率是被低估了的。Allan等〔10〕研究表明，在老年人群中DD没有被诊断和治疗的超过痴呆症，这是由于DD患者没有表现出典型的特征，包括焦虑，躯体症状及功能改变等。年龄相关的心理健康和身心障碍是引起老年人群发生DD的主要危险因素。心血管疾病包括脑卒中、心肌梗死、糖尿病等增加了DD的风险，同样，痴呆也是DD的危险因素。寂寞等心理因素和与退休有关的社会因素，丧友及独立性的丧失也会增加患DD的风险，以前有DD和焦虑症病史的患者同样增加了在以后生活中患DD的风险。所以，评估和诊断DD，应该基于患者以前的病史，针对出现DD的当前症状和功能上有意义的改变应至少持续2 w以上才可做出诊断。Plaza等〔11〕研究表明，童年时代遭受过虐待或产后早期的甲状腺功能不全也是引起DD的原因。排除贫血、叶酸和维生素B12缺乏等器质性病变及甲减等与DD有类似症状的疾病史是非常重要的。目前DD患病率调查方法有：老年精神状况量表(GMS)和老年DD量表(GDS)，并分别辅助配套的计算机诊断系统(AGECAT)和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)。Palsson 等〔12〕研究报道老年人群的DD年发病率为：男性1.2%，女性3.0%。当然，年龄也是影响DD发生的重要因素，随着年龄增加DD的患病率增加，DD根据年龄段分组，年发病率为：70～79岁为1.7%，80～85岁就增加到4.4%。同时，性别也是影响DD患病率的重要因素，总的说来，男性DD患病率低于女性。男性患病率为23%，女性则高达1倍左右，为45%。Howland〔13〕研究指出，在对难治性DD患者研究中，发现甲减与难治性DD呈明显正相关。有52%的难治性DD患者证实有亚临床甲减，而一般的抑郁症患者只有8%～17%。对于患有躯体疾病的住院患者中,伴发心境障碍者的比例更高，可能高达20%～40%。当然更重要的是还应该防止DD患者自杀,因为根据研究报道，10%～15%的DD患者自杀〔14〕。Kim等〔15〕研究表明，促卵泡激素(FSH)可以用来预测有自杀倾向和意图的女性严重DD患者。

3 DD患者的甲状腺功能状态

多数研究〔16〕认为，甲减可以引起DD。Joffe等〔17〕研究表明，甲状腺功能的筛查常常作为对DD患者的常规评估。这类患者常有单独的TSH 升高而并无其他甲状腺疾病的临床特征，这经常会误导临床医生去处理此单独的实验室发现，导致不必要的检查和治疗。少数研究〔18〕资料显示DD病人的甲状腺功能状态表现是正常的，其游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、TSH指标水平是在正常参考范围内的。Cooper等〔19〕研究发现，在DD患者中，出现亚临床甲减高发生率。Gold等〔20〕研究发现，DD患者不仅甲状腺抗球蛋白抗体阳性率远高于正常对照组，而且TSH对TRH的刺激呈过度反应。但是由于各研究报道使用的评价TSH刺激反应的标准不同，所以对TSH呈迟钝反应的结果不尽相同，一般为16%～40%。最近Tsuru等〔21〕研究指出，TRH实验中，若出现高的TSH，10年后患严重DD的可能性很大，而且与性别，年龄，体质指数无明显相关性。也有研究〔22〕指出，DD严重程度与T4水平并无多大关系，而与T4水平下降程度呈正相关。关于甲状腺功能状态和DD的研究，Baumgartner〔23〕研究发现，得出结论：①甲亢或甲减可能引起精神疾病症状和综合征，但是甲状腺疾病没有典型的症状和体征作为特异性诊断。②DD患者大多数至少从实验室指标上反映甲状腺功能正常的。③异常T4水平对精神疾病的诊断是不特异的，可能由于如：压力、体重减轻等中间变量的原因或者单一方法学问题。④所有抗DD治疗和预防治疗都可能影响T4浓度，这些变化与临床反应有关。⑤采用TRH与T3治疗DD是很有希望的。甲减和DD患者二者的临床症状很相似，常表现为：表情呆滞、生活消极、全身乏力、记忆力减退、社交能力下降、反应迟缓等临床症状。有研究〔24〕表明:虽然甲减的患者有时也可能出现DD患者的精神症状,但只有甲减与DD状态之间才有共发性,也就是甲减只可导致甲减患者呈DD状态，若患者出现其他精神疾病，则无一定的相关性。Brownlie等〔25〕发现，甲亢与患者情感障碍有一定的共发性。也就是甲亢患者经治疗后也会出现DD状态，尽管其血清T4水平在正常范围内。说明DD状态与T4水平不一定相关，而与其水平的动态下降有关。也即要观察DD治疗效果，甲状腺激素水平的动态变化可以作为一个观察指标。Ittermann等〔26〕研究证实，未经治疗处理的甲减患者与DD和焦虑状态有关，而未经治疗处理的甲亢患者只与DD状态有关，血清TSH水平与抗甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体与DD和焦虑状态没有明显关联。

4 抗DD治疗与T4的关系

对DD患者进行治疗是与其自身T4水平之间是相互影响的。对DD治疗包括使用药物、心理及物理治疗等，这些在一定程度上均可引起DD患者体内T4水平的变化。当然，DD患者体内的T4水平的变化也会对DD患者的治疗效果产生影响。Pies〔27〕研究认为，目前对处于亚临床甲减的DD患者的诊断和治疗，还存在一定争议。处于亚临床甲减状态主要是由于DD患者对治疗呈迟钝反应的影响。桥本甲状腺炎很容易出现在DD患者人群中，特别是产后妇女，将导致患者处于甲减状态。Freeman等〔28〕研究发现，超过5%的人群有躁狂型DD，而锂盐作为一种便宜而有效的治疗药物，对急性躁狂症，躁狂型DD的预防治疗起着重要作用。Kraszewska等〔29〕研究也表明在对1 963例躁郁型DD患者采用锂盐治疗发现，有效阻止了DD和躁狂发作及减少了患者自杀的风险。甲状腺和下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)对DD患者的治疗起了关键性的作用。长期锂盐治疗主要副作用是引起甲状腺肿和甲减及诱导产生甲状腺自身免疫性疾病的增加。进一步阐明了针对长期锂盐治疗的DD患者监测甲状腺功能可有效降低并发症的发生。Bschor等〔30〕研究指出，采用锂盐治疗的躁狂性DD患者可引起肾小球滤过率和尿浓缩能力轻微的降低，但是出现肾衰竭的患者少见。该研究同时发现，对于没有很好监测或有太高的血清锂盐浓度的DD治疗患者，其发生肾衰竭的风险是存在的；锂盐治疗可能有肾损伤的DD患者其血清的钙浓度有所增加，因此推荐定期的血清钙控制作为对锂盐治疗的DD患者的监测。研究还发现，锂盐治疗的DD患者若出现甲减或亚临床甲减，不是停止锂盐治疗的指针，而是应该采用T4替代治疗的指针。Cooper等〔19〕研究采用几种治疗模式的比较中，发现T4，尤其是T3是抗DD治疗的加速剂。T4作为增补剂是基于甲状腺功能和DD两者双向关系的证据支持，但较少的证据表明T4可以作为抗DD治疗的增效剂。van Harten等〔31〕研究指出，虽然使用激素治疗有DD症状的甲减病人有一定的理论基础，但是使用T4治疗亚临床甲减患者和DD状态患者还缺乏证据支持。Oglodek等〔32〕研究发现，电休克治疗和睡眠剥夺治疗均可引起T4 明显变化，那些对电休克疗法有效的病人的T4 较治疗前下降。Demartini等〔33〕研究发现，采用T4水平评价DD的疗效判定，目前较一致的观点认为：对T4水平偏高的DD患者疗效优于T4水平偏低的DD患者。TSH迟钝反应也作为预测DD治疗疗效预测的一个指标，如果TSH呈迟钝反应，一般认为是疗效很好的判定指标，虽然TSH迟钝反应试验还存在一定争议。Cooper等〔19，34〕研究指出，目前普遍认为，T4及内分泌激素可以作为抗DD治疗的增效剂。

5 T4参与DD发生的可能机制

T4参与了机体的新陈代谢，使得机体基础代谢率增加，对糖类、蛋白质及脂肪的合成及分解，多种神经递质的合成及代谢起着重要作用。若缺乏，则机体出现DD状态。研究发现，采用正电子发射扫描术(PET)监测大脑皮质血流，发现DD患者中大脑皮质血流与T4水平呈正相关，与DD严重程度呈负相关〔35〕。甲状腺激素偏低只出现在部分DD患者中，而且采用T4治疗DD患者，只能对部分DD患者治疗有效。说明T4水平只会影响部分DD患者，那么怎样解释DD患者中T4水平高低不一致的现象？目前有几种解释：第一种解释就是DD的异质性，就是神经递质的变化对T4的影响不一致造成不同DD患者甲状腺激素水平的不一致。第二种解释就是T4的代偿机制，Duntas等〔16〕研究认为，当神经递质〔5-羟色胺(HT)、去甲肾上腺素(NE)、乙酰胆碱(Ach)等〕紊乱后，机体的正性调节发生作用，使得DD患者的甲状腺激素水平增加，阻止DD患者的病情向不利的方向发展，但是长期的代偿状态会发展为失代偿，逐渐发展为甲减，但是上述解释都缺乏有力的证据。根据Kalra等〔36〕研究发现，针对DD的治疗，若单独使用抗DD剂治疗或者T4治疗，治疗效果均不好，两者联合治疗效果明显提高，说明DD患者可能出现T4与神经递质同时异常的情况，进一步说明甲状腺功能不同状态对DD的发生和康复均起着不可估量的作用。Duntas等〔16〕研究指出，甲减与DD之间的联系有不可辩驳的证据：引起情感疾病和心理疾病。DD患者中有很高甲减的发生率，甲减患者中也有很高的DD发生率。甲减患者显示了相当多的血流改变和脑部的葡萄糖代谢改变。另外，研究〔37〕发现，DD患者可能出现能影响记忆功能的海马回的结构改变。另外甲状腺过氧化物酶抗体被认为是DD的特征性标记物，DD的症状是变化的不总表现为甲状腺功能障碍。另外，葡萄糖稳态和快速的失重和T4和DD症状增加有关，采用T4治疗超过65岁的老年人群是不能提高认知能力，与之比较，采用T3作为抗DD治疗有明显的改变。T4转运蛋白的基因变异或者脱碘化酶Ⅰ和Ⅱ使得DD患者易受感染，因此个性化治疗应该被实施。Foltyn等〔38〕研究认为，在DD患者中，TRH被5-HT保持了低的抑制作用并减少了大脑内5-HT浓度，将导致脑组织内TRH浓度增加，这种机制使TSH对TRH的刺激呈迟钝反应。

综上，DD患者的甲状腺功能状态表现不一。DD患者的严重程度与T4水平关系不大，而与T4水平的下降程度呈正相关。所以T4可以作为DD患者常规筛查指标，但不能作为DD的一个特异性生物学标志。对DD患者治疗将影响机体内T4水平，T4水平偏高的DD患者疗效优于T4水平偏低的患者，T4可以作为抗DD治疗的增效剂。目前仅仅推测T4参与了DD的形成，具体原因还有待进一步研究。

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李广权(1973-)，男，硕士，主任技师，主要从事甲状腺功能研究。

R446.11+2

A

1005-9202(2017)20-5197-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.110

〔2016-07-15修回〕

(编辑 苑云杰/杜 娟)