孤独症病因学的研究进展

张 玉，刘 芸，黄浩宇

·新进展·

孤独症病因学的研究进展

张 玉，刘 芸*，黄浩宇

孤独症也称自闭症，是一种发育障碍类疾病，主要表现为社交障碍、沟通交流障碍、兴趣狭窄和重复刻板行为。孤独症是世界范围内影响儿童健康的最严重公共问题之一。目前，孤独症的病因尚不明确。本文就近年来孤独症病因学研究进展进行系统回顾，从遗传与免疫因素、环境因素、肠脑与肠道微生物、饮食与营养、代谢、叶酸、神经生物学因素、内感觉等角度探讨孤独症的发生机制。

孤独性障碍；危险因素；遗传；代谢

孤独症是神经发育障碍类疾病，可导致严重的社交行为问题，主要表现为社交障碍、沟通交流障碍、兴趣狭窄和重复刻板行为。阿斯伯格综合征(Asperger syndrome)、童年瓦解性障碍(childhood disintegrative disorder)和未分类的广泛发育障碍(PDD-NOS)等与典型孤独症或不典型孤独症统称为孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)[1]。

近年来，随着社会生活环境和家庭结构的变化，孤独症患病率有增加趋势。2009年英国数据显示孤独症患病率为1.57%[2]；2011年韩国调查显示孤独症患病率高达2.64%[3]；2013年美国6～17岁人群孤独症患病率为2%，其中男性患病率是女性4～5倍[4]。由于我国对孤独症的研究较晚，早期数据缺乏，部分地区调查结果显示孤独症患病率为2.8/万～75.4/万[5]。孤独症已是世界范围内影响儿童健康的最严重公共问题之一，随着其患病率的增加，孤独症将给家庭及社会带来沉重的心理和经济负担。然而，目前为止，孤独症的致病机制尚未明确。本文基于近年对孤独症病因的研究进行系统回顾，重点从遗传与免疫因素、环境因素、肠脑与肠道微生物、饮食与营养、代谢、叶酸、神经生物学因素、内感觉等方面进行综述，以便为孤独症病因的进一步研究提供参考。

1 遗传与免疫因素

孤独症的发生具有明显的遗传易患性。基因位点15q11.2-13.1、15q13.2-13.3、16p13.2、16q23.3和22q11.2等已确定与孤独症有关[6]。研究表明，拷贝数变异(CNVs)和单核苷酸多态性(SNPs)对孤独症的发生具有重要影响。10%～20%的ASD患者存在CNVs，而普通人群和孤独症患者的健康兄弟姐妹中出现CNVs的概率仅为1%～2%[7]。

近年研究发现，位于染色体14q11.2区域的染色体结构域解旋酶DNA结合蛋白(CHD)变异与儿童发育迟缓、认知损害有关，而CHD8是其候选功能基因，提示从CHD8与β链蛋白(β-catenin)的作用入手，可深入探讨孤独症的致病机制[8]。

此外，SHAN家族中SHANK2、SHANK3与孤独症的发生密切相关。研究表明，大脑某些区域中谷氨酸盐受体上调是由SHANK2突变引起，ASD行为表现与SHANK2突变引起的表现具有一致性[9]。SHANK3基因rs9616915位点多态性变异直接影响突触功能，证实SHANK3与ASD患病风险有关[10]。

另外，有研究发现了与ASD相关的离子通道蛋白的基因突变，如SCN1A、CACNA1C和KCNMA1等[11]。虽然大量研究发现了与孤独症相关的遗传因素，但这些遗传因素仅能解释10%～30%的孤独症病因，并未发现确切的孤独症致病基因，遗传因素的致病机制仍未明确[12]。

药物、重金属、微生物感染引起免疫系统的激活，导致妊娠期母亲及胎儿体内某些成分的改变[13]，进而影响胎儿大脑发育。母亲体内升高的细胞因子水平可通过胎盘及血-脑脊液屏障使免疫兴奋毒性进入胎儿体内，引起胎儿神经-内分泌-免疫轴系统稳态遭到破坏，可能是孤独症的病因之一[14]。

目前发现孤独症患儿中存在免疫功能异常现象。有研究表明，73.3%的ASD患儿中存在调节T淋巴细胞水平低下[15-16]。此外，一项关于脑反应性抗体水平的研究发现，孤独症患儿母亲体内脑反应性抗体的水平较正常儿童母亲高4倍，而该抗体主要分布在与孤独症关系密切的额叶皮质、海马和小脑区[17]，提示孤独症患儿的母亲自体免疫水平影响子代的自体免疫状态，从而引发孤独症。此外，与智力障碍、精神分裂症、孤独症相关的IL-1β基因、受体、受体相关蛋白水平的增高，会对孤独症患儿的刻板行为和认知行为产生影响[18-19]。

2 环境因素

父亲从事体力劳动、神经障碍疾病家族史、精神刺激、家庭气氛紧张等家庭因素，以及重金属污染、孕妇不良生活环境等，均会增加孤独症的发生风险，其中家庭环境不良会使儿童情绪和行为障碍发生率明显增加，孤独症严重程度与患儿体内重金属含量具有相关性[20-22]。有研究表明，胎儿期、婴儿期暴露于含高浓度PM2.5和PM10的空气中，未来发生孤独症的风险增加[23]。因此，孤独症的评估应提前至出生时乃至妊娠期[24]。

3 肠脑与肠道微生物

由于肠道神经元与大脑神经元在细胞类型、神经递质及感受器方面相似，因此肠道也称人的“第二脑”，即肠脑，其与大脑之间通过脑-肠轴双向互通从而进行连接[25]。肠脑可以影响人的中枢神经系统，进而影响人的情感、认知和行为[26]，孤独症可能与脑-肠轴有关[27]。其中肠道微生物可能扮演重要角色[28]，肠道微生物的整体组成或某些菌群可能对ASD的发生产生影响[29]。目前已发现了疑似与ASD相关的肠道微生物，主要包括梭菌属细菌、脱硫弧菌属细菌、萨特菌属细菌、酵母菌[30]。据报道，正常人肠道中几乎检测不出脱硫弧菌属和萨特菌属细菌，而约50%的ASD患儿可检测到脱硫弧菌属细菌，并且50%伴有胃肠功能障碍的ASD患儿肠道中可检测到萨特菌属细菌[31-32]。

此外，有研究显示，粪便中有超过90%的DNA序列来自于主要属于拟杆菌门和厚壁菌门的肠道微生物，而孤独症患儿肠道中的拟杆菌门和厚壁菌门的比例低于正常人[33]。

肠型是以拟杆菌属、普氏菌属和瘤胃球菌属为主的类型[34]，其几乎不受其他因素的影响，具有稳定性，可用于区别个体的肠道微生物特征[35]。鉴于此，有研究发现，孤独症患儿拥有独特的肠型，主要表现在以拟杆菌属和瘤胃球菌属肠型为主，缺少普氏菌属肠型[36]。

肠道微生物主要通过血液系统、内分泌系统和神经系统对大脑和行为产生影响，其相互作用构成了微生物-肠道-大脑轴(菌-肠-脑轴)[37-38]。肠道微生物除影响人的生理健康和记忆外，还可能通过神经化学物质的变化影响人的心理和行为[39-43]。对孤独症样小鼠研究发现，其肠道通透性增加，肠道微生物的代谢产物能进入血液系统，从而改变宿主特定的行为[44]。由此可见，孤独症与肠道微生物影响有关。

此外，剖宫产与自然分娩出生的婴儿肠道菌群存在显著差异[45-47]，而剖宫产是诱发ASD的影响因素之一[48]。临床诊断发现，多数孤独症患儿发病在3岁以内，甚至部分孤独症患儿在1岁前发病，推测孤独症可能是由于婴儿早期肠道微生物的发育异常导致，尤其是剖宫产患儿。

有研究发现，与无胃肠道异常的ASD患儿相比，胃肠道异常的ASD患儿更易发生行为问题，行为症状可为ASD患儿胃肠道异常的筛查提供新途径[49]。

4 饮食与营养

临床调查发现，孤独症患儿对感官刺激存在普遍敏感的现象，而且对食物有特别的喜好，饮食单一，偏爱富含脂肪、高糖、淀粉类食物及零食、加工食物，厌恶多数水果、蔬菜和蛋白质类食物，普遍存在偏食、挑食的习惯[50-52]。据估计，90%的孤独症患儿存在饮食问题[53]。孤独症患儿的这种饮食特点常由婴儿期就开始，并不是在患病之后才出现的。目前，尚不清楚孤独症患儿的饮食特点是否与其照料和监管人的行为有直接关系，仍需进一步的研究。此外，典型的西方式饮食习惯可能促进孤独症的发生[54]。母亲的饮食习惯也会对儿童的饮食习惯有所影响[55]。出生前、期间或出生后不久是孤独症发病的高风险时间[56]。研究发现，母亲在妊娠期食用含可卡因和乙醇的食物会提高儿童患病风险[57]，母亲在围生期食用高脂、高糖食物会对后代发育有所影响，也会使后代更偏向于高脂、高糖的食物[58]。由此可见，要降低儿童患孤独症的风险，改变孤独症患儿的饮食习惯，母亲在妊娠期即应注意饮食习惯。此外，营养物质的摄入与饮食习惯相关，食物中的营养物质对维持人体正常的生理和心理健康至关重要。临床研究发现，心理、行为发生改变与缺乏维生素、矿物质等多种营养物质相关，例如，B族维生素和微量元素等营养物质缺乏，可能对大脑的正常功能产生影响[59-61]。孤独症的发生可能与营养物质缺乏，影响大脑正常功能发育有关，但是，尚不清楚孤独症的发生是否与其饮食习惯直接相关。

5 代谢

对1 253例孤独症患儿调查显示，16.3%的患儿出现35种代谢异常，主要以酮性双羧酸尿或轻度酮性双羧酸尿，轻度酮尿症，乳糖及半乳糖水平升高，轻度非酮性双羧酸尿，高水平赖氨酸、半胱氨酸、甲基丙二酸、四羟基苯乳酸、三羟基丙酸、四羟基苯丙酮酸，甲基丙二酸血症为主[62]。有研究发现，孤独症患儿血清鞘脂类代谢产物植物鞘氨醇(PSO)和1-磷酸鞘氨醇(SIP)水平与正常儿童存在明显差异，提示孤独症的发生可能与鞘脂类代谢异常有一定关联[63]。部分存在代谢障碍疾病的孤独症患儿体内5羟色胺(5-HT)水平升高，如不能及时有效代谢，会影响大脑发育，使下丘脑室旁核分泌催产素降低和杏仁核中降血钙素相关基因多肽(CGRP)增加，从而对孤独症患儿社会互动行为产生影响[64]。

6 叶酸

叶酸，即维生素B9，为水溶性维生素。叶酸对胎儿神经系统的发育尤为重要，叶酸缺乏时会造成神经管畸形、免疫功能低下、发育性障碍，甚至智力损伤等。有研究已经证实，孕妇是叶酸缺乏的高危人群，妊娠期叶酸摄入量不足，其后代患孤独症的风险增加[65]。但是，近期研究发现，母亲妊娠期叶酸水平过高，也会增加新生儿患ASD的风险[66]。因此，叶酸的摄入量显得尤为重要，这将为早期预防孤独症的发生提供新思路。但是，关于叶酸与孤独症发病机制较为复杂，除以往认为与叶酸能够促进神经干细胞(NSCs)增殖，调节NSCs周期、向神经元分化等因素相关外，近几年发现孤独症患儿表观遗传有所改变，其母亲有叶酸载体基因及DNA甲基化的改变[65]。总之，叶酸与孤独症的机制尚有待进一步研究。

7 神经生物学因素

孤独症患儿颅脑影像学结构有所改变[67]，尤其是与语言、沟通、思维、认知相关的左侧大脑半球(优势半球)和额颞叶、小脑、海马和杏仁核存在细胞结构的变化，这些变化与孤独症的核心症状相关，这可能是导致孤独症的重要原因。

8 内感觉

内感觉的发生是基于大脑皮质和皮质下区域内部传入的多感觉连接和统合。目前研究提示，ASD患儿内感觉器反射减退[68]。开展包含神经影像学、心理生理学以及理论模型下的自我评价的多维研究，可为了解内感觉差异与ASD的行为、认知特征关系提供依据[69-70]。

9 其他

有研究报道，高龄孕妇(>35岁)、妊娠期吸烟史、毒物接触史、疾病和异常史、感冒、服用药物、剧烈呕吐、阴道感染或出血、情绪暴躁等是子代发生ASD的危险因素[71]，约50%的孤独症患儿的母亲曾有产前并发症[72]。此外，祖父母晚育也会使第3代患孤独症的发生风险增加[73]。

综上所述，孤独症的病因复杂多样，遗传因素、免疫因素、肠道微生物、代谢、内感觉等与孤独症的发病具有相关性，虽然目前尚未明确孤独症致病机制，但是遗传因素和神经生物学因素相关的研究已普遍得到认可，近年来更多学者致力于免疫因素、代谢因素、内感觉以及肠道微生物与孤独症关系的研究，这将为孤独症的研究方向提供新的突破点。相信通过进一步深入地研究，与孤独症相关的致病机制将会得到进一步阐明。

本文文献检索策略：

本研究以孤独症、病因等为关键词，检索中国知网、PubMed数据库中近年相关文献。

作者贡献：张玉进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析；张玉、黄浩宇撰写论文并修订；刘芸负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Research Progress of the Etiology of Autism

ZHANGYu，LIUYun*，HUANGHao-yu

DepartmentofRehabilitation，KunmingChildren′sHospital，Kunming650034，China

*Correspondingauthor:LIUYun，Chiefphysician;E-mail:liuyun@etyy.cn

Autism，a disease of developmental disorder，is mainly characterized by obstacles to social communication，communication barriers，narrow interests and repetitive stereotyped behaviors.Autism is one of the most serious public problems affecting children′s health worldwide.At present，the etiology of autism is not clear.The paper reviews the recent research progress of the etiology of autism，and explores its mechanism from perspectives of genetic and immunological factors，environmental factors，intestines and enteric micro-organisms，diet and nutrition，metabolism，folic acid，neurobiological factors，and inner senses.

Autistic disorder;Risk factors;Heredity;Metabolism

R 749.94

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.11.024

2016-10-02；

2017-01-12)

650034云南省昆明市儿童医院康复科

*通信作者：刘芸，主任医师；E-mail：liuyun@etyy.cn

张玉，刘芸，黄浩宇.孤独症病因学的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(11)：1392-1397.[www.chinagp.net]

ZHANG Y，LIU Y，HUANG H Y.Research progress of the etiology of autism[J].Chinese General Practice，2017，20(11)：1392-1397.