镁与慢性肾脏病矿物质-骨代谢异常关系的研究进展

管文瑜 姜丽丽 魏玉丹 谭 虹 王 欣 杜玉君

(吉林大学第一医院 肾病科，吉林 长春 130021)

镁与慢性肾脏病矿物质-骨代谢异常关系的研究进展

管文瑜 姜丽丽 魏玉丹 谭 虹 王 欣 杜玉君

(吉林大学第一医院 肾病科，吉林 长春 130021)

镁；CKD-MBD

在健康人体内，镁离子的摄入和排出是一个平衡状态〔1〕，包括肠道吸收、骨骼的存储交换和肾脏的排泄。肾脏是调节镁平衡的重要器官，约95%的镁离子通过肾小管被重吸收，髓袢升支粗段可重吸收60%左右。正常成人血清镁水平在0.75～1.0 mmol/L，低镁血症定义为血清镁低于0.75 mmol/L，高镁血症即血镁含量高于1.0 mmol/L〔2〕。人体内50%～60%的镁位于骨组织中，其中约1/3的镁存在于骨骼中，剩余2/3的镁离子存在于矿物质元素结构表面。镁离子在细胞外间质中小于1%，绝大多数的镁离子位于细胞内，是细胞内含量位居第二的阳离子〔3〕，可参与体内多种酶的激活及离子通道的调节，在钾和钙进出细胞的跨膜转运中发挥重要作用〔4〕。同时镁离子还在细胞生长、再生及维持人体内平滑肌兴奋性等方面发挥作用〔5〕。

肾功能受损时，特别是终末期肾病患者，机体内镁离子水平失去平衡，血清镁往往有不同水平的升高〔6,7〕。Tin等〔8〕入组了年龄在45～65岁(肾小球率过滤大于60 ml·min-1·1.73 m-2)且具有动脉硬化风险的13 226名社区参与者，随访21年，在除外其他影响因素后，数据统计分析提示低镁是慢性肾脏病及终末期肾脏病的独立危险因素，不过镁离子水平是否能够成为加速慢性肾脏病进展的因素尚需论证。

1 慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)

CKD-MBD是CKD患者常见的并发症，涵盖三个主要分支：①钙、磷、甲状旁腺素及维生素D失调；②骨代谢紊乱；③血管或其他软组织钙化〔9〕。目前比较认同的是CKD患者肾功能下降，长期的钙磷代谢异常可导致骨代谢异常和血管钙化，从而加快CKD的进展，使死亡率大大增加。故CKD-MBD中三个分支之间相互影响，共同组成矿物质和骨异常综合征。

有研究统计显示，中国18岁以上的成年人群中，CKD患病率约11%〔10，11〕，即我国现有 CKD患者约1.2亿例。

临床上常用的预防及治疗手段包括限制磷摄入、磷结合剂、拟钙剂、活性维生素D的适量应用、改善营养不良及炎性状态、血管钙化的防治等，但缺少针对性强、特异性高的预防及治疗手段。因此，研究其发生发展中的致病因素及临床用药靶点这一需求就显得格外迫切。

在动物模拟肾病模型中有一些新指标被证实参与CKD-MBD疾病进展，如成纤维生长因子(FGF)23可参与钙磷代谢过程从而延缓CKD-MBD进程；重组骨形态发生蛋白(BMP)-7可降低血磷、抑制血管钙化，铁调素可促进钙离子的增加从而参与骨代谢等〔12〕，以上物质在临床用药方面仍待论证。

2 镁与矿物质代谢紊乱

矿物质代谢紊乱包括钙、磷、甲状旁腺素(PTH)或维生素D等失调〔9〕，磷代谢紊乱是CKD-MBD发生发展的中心环节〔13〕。目前临床上多以降低PTH及血磷，补充钙剂及活性维生素D等为主要治疗手段来纠正矿物质代谢紊乱，以期延缓CKD-MBD的进展，如补充碳酸钙、补充维生素D以及甲状旁腺切除等，但治疗效果均欠佳。有研究统计分析2011～2014年1 318例规律透析CKD患者的矿物质及骨代谢相关指标后显示，在CKD早期血清钙、磷和全段甲状旁腺素(iPTH)含量相对恒定，在CKD4期血磷、iPTH含量明显增多，血钙含量减少，即血钙、磷、iPTH含量随着肾小球滤过率的下降而失衡，且失衡比例随肾功能不全的进展而增加〔14〕。

人体内钙离子、PTH和1，25二羟维生素D的平衡与镁离子含量相关。当体内镁离子减少时，不光引起钙离子平衡失调，也会导致PTH 和1，25二羟维生素D减少〔15〕；当镁增加时，人体内PTH可恢复正常。Huang等〔16〕通过招募56例非透析CKD患者，证实血清镁的含量与iPTH含量呈正相关，低血镁会导致PTH分泌减少，但镁与PTH存在上述相关性的具体机制，目前仍未产生定论〔7〕。有研究推测镁离子和钙离子同为2价阳离子，其影响PTH分泌的机制与钙的作用方式相近，即通过结合甲状旁腺细胞上钙敏感的受体，使细胞内钙的增加，进而PTH的分泌减少〔4〕。

3 镁与肾性骨营养不良(ROD)

ROD是CKD常见的并发症之一，可通过骨活检确诊，但临床中并未广泛普及〔17〕。纤维性骨炎、骨软化症、无动力性骨病和混合性骨病、轻度骨损害等均为ROD的病理表现〔9〕。

有研究证实双能X线骨吸收仪可用于ROD的早期诊断〔18〕。如今诊断上应用较多且相对可靠的实验学方法除了常规PTH的检测，还有碱性磷酸酶(ALP)含量的测定。ALP是一种位于成骨细胞膜上的蛋白，在骨基质成熟期出现，与骨形成相关，故可在临床上用于反映ROD的严重程度〔19〕。

流行病学研究显示，骨质疏松及骨质疏松性骨折的发病率在CKD患者中高于普通人群，且潜在骨折可能性随CKD的进展逐渐增高〔20〕。约10%～40%的终末期肾病患者会发生骨折，其中年龄为重要影响因素，特别是50岁以上的患者，其骨折发生率将大大增加〔13〕。目前的治疗原则是以预防为主，减少骨折风险。由于慢性肾脏病患者肾脏排毒功能的减退，骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、骨矿化促进剂及其他如生长激素、钙受体拮抗剂等药物在治疗ROD上存在很大局限性〔21〕。

骨密度可随血清镁离子含量的减少而降低，即低镁可加速骨质疏松的进程。Huang等〔16〕通过分析56例非透析CKD患者相关数据证实低镁可加剧CKD患者的骨质疏松，其中低血镁组、中等和较高血镁组骨质疏松发病率分别为66.7%、39.4%和29.4%。新近有研究显示高镁也与骨质疏松的病理过程相关〔22〕，故骨组织代谢平衡需要体内钙/镁离子比的相对稳定。

4 镁与血管钙化

CKD-MBD中的血管钙化(VC)多是指动脉壁中膜上矿物质弥漫增多，致使动脉僵硬及血压升高，从而导致左心室负荷加重等一系列的病理改变〔9〕，它是CKD并发心血管病变的重要因素，也是CKD死亡率显著增多的原因。VC在未透析CKD患者中的发病率甚至达到约50%〔23〕。在一项关于MHD患者中CKD-MBD患病情况的单中心横断面研究中提示，入选217例MHD患者中X片显示合并VC的患者高达154人(约70.97%)〔18〕。

临床上，主动脉钙化可通过侧位腹部X线检测，心瓣膜钙化则通过超声心动图诊断，多排计算机扫描由于价格昂贵并未在患者中广泛应用。

既往动物和细胞实验证实，镁离子可抑制动脉硬化斑块钙化形成，从而延缓潜在心血管疾病的进展。Hruby等〔24〕通过问卷调查研究镁饮食摄入量与动脉硬化关系，得出镁的摄入量与动脉钙化呈负相关且镁在中风和冠心病中起到保护作用，镁摄入总量最高组与最低组相比，冠状动脉及腹主动脉钙化率分别下降了58%、34%。

在慢性肾衰竭血液透析阶段患者的动脉硬化及VC的发生发展过程中，镁离子也可发挥积极作用〔25〕。于玲等〔26〕对120例MHD患者相关数据分析后得出结论与上述一致，他们也认为动脉硬化发病率与血清镁含量呈负相关。即可通过适当增加镁离子的摄入量，使动脉硬化的发生减少。在基础动物实验模型中，也支持镁与VC呈负相关，其可利用高血磷引发慢性肾衰竭大鼠血管钙化，通过分组实验证明，大鼠平滑肌细胞钙化的过程在高镁组(3 mmol/L硫酸镁)中得到有效延缓〔27〕。

新近研究表明镁离子与FGF-23浓度水平同为糖尿病合并慢性肾脏病动脉硬化的独立预测因素〔28〕。Silva等〔29〕研究150名合并轻度到中度慢性肾病的糖尿病患者，得出低镁与高FGF-23水平可用来预测透析前糖尿病肾病患者的二尖瓣钙化程度及动脉内膜中膜厚度，故可用来评估CKD患者中心血管疾病的风险。亦有研究表明镁离子可以诱导生成血管钙化抑制蛋白如骨桥蛋白、BMP-7等，从而阻碍血管钙化的进程〔30〕。

综上，镁离子与CKD-MBD的矿物质代谢紊乱、ROD以及VC均存在相关性。目前研究相对热门的是镁与VC的关系，众多学者较为统一的观点是在普通人群和透析患者中，低血清镁与心血管危险的发生呈正相关，亦是患者死亡的独立预测因素〔31〕。

镁离子为人体最常见的阳性离子之一，在人体中发挥强大的生物学作用，而目前其与CKD-MBD的发生发展的关系，特别是疾病机制的研究在动物及细胞等基础层面较多，临床层面相对较少，需要更深入细致的研究来探索镁离子与CKD-MBD发生发展具体有哪些密切联系，今后如何应用于临床治疗及改善疾病预后。

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〔2016-04-15修回〕

(编辑 郭 菁)

杜玉君(1963-)，女，教授，硕士生导师，主要从事慢性肾脏病的诊断及基础研究。

管文瑜(1992-)，女，在读硕士，主要从事镁与慢性肾脏病关系及进展研究。

R692.5

A

1005-9202(2017)01-0252-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.109