miRNA在冠心病检测中的研究新进展

曾 萍 杨 简

(三峡大学心血管病研究所 三峡大学第一临床医学院心内科，湖北 宜昌 443003)

miRNA在冠心病检测中的研究新进展

曾 萍 杨 简

(三峡大学心血管病研究所 三峡大学第一临床医学院心内科，湖北 宜昌 443003)

miRNA；冠心病；机制

据世界卫生组织预测，到2030年，冠心病(CHD)死亡的人数将增加至2 330万，将成为人类死亡的首要病因〔1〕。因此寻找到冠心病的有效治疗方法是目前亟待解决的难题。近年研究发现，miRNA不仅参与CHD的发生及发展过程，而且不同miRNA可以检测出CHD的不同疾病阶段。

1 miRNA简介

miRNA含有5'端磷酸基和3'羟基，是22个核苷酸大小的成熟双链miRNA〔2〕。当miRNA与靶基因3'端非翻译区高度同源时，通过碱基互补配对引起靶基因裂解，从而导致基因沉默〔3〕，而当miRNA与靶基因不匹配时，也会抑制靶基因miRNA表达。另外，也有研究表明，miRNA与靶基因5'端非翻译区高度同源时，会激活靶基因表达。miRNA通过降解、抑制或激活靶基因从而发挥作用。更重要的是，miRNA在多种心血管疾病(尤其是CHD)中，可以作为潜在的检测指标。

2 miRNA与CHD检测

冠状动脉硬化是CHD的主要病理基础，其过程包括巨噬细胞源性泡沫细胞及肌源性泡沫细胞形成、平滑肌细胞迁移增殖和纤维帽及斑块形成。当CHD患者缺血心肌长时间得不到有效血液供应，进而发展为心肌梗死(MI)，在此过程中多种miRNA可以发挥检测作用。Yang等〔4〕研究表明，miRNA-22可以下调CBP水平，抑制AP-1介导的炎症反应及细胞凋亡，降低心肌酶的释放、减少心肌细胞凋亡、减少MI/R后心梗面积。而另一项研究表明，CHD患者外周血内皮祖细胞中miRNA-221/222水平显著高于正常对照组，其水平与内皮祖细胞数量呈负相关，从而参与调控CHD患者血管内皮损伤〔5〕。由此可见，miRNA具有保护心肌和损害心肌的双重作用，miRNA表达改变可以检测出CHD的不同阶段。

2.1 miRNA预测CHD 肥胖患者单核细胞中的miR-181a表达降低，提示患CHD的可能性大〔6〕。Sun等〔7〕研究发现，虽然CHD患者miR-126水平与对照组相比没有明显区别，但是对于有患CHD危险因素且低密度脂蛋白含量升高的对象而言，其血浆中miR-126水平明显升高。因此，miR-181a及miR-126可以预测CHD。

2.2 miRNA检测CHD 一项研究结果显示，CHD患者外周血单核细胞中的miR-135a是对照组的5倍，而对照组的miR-147是CHD组的4倍，miR-135a/miR-147比值可以用来检测CHD〔8〕。大鼠MI实验结果显示，心梗区域miR-206、miR-574-5p表达增加。Zhou等〔9〕研究发现，miR-206、miR-574-5p在CHD患者体内高表达，并且他们用ROC检测显示二者检测CHD的灵敏度较高。因此，miR-135a/ miR-147比值及miR-206、miR-574-5p可以检测CHD。

2.3 miRNA检测MI miR-208是一种心脏特异性表达miRNA，包括两种亚型(miR-208a、miR-208b)。血浆中miR-208水平与肌钙蛋白I水平相关，MI后5 d miR-208a明显升高，直到90 d仍然高表达〔10〕，因此可以用来检测MI。但也有研究表明，其在MI后4 h就会升高，可以用于MI的早期诊断。miR-499-5p水平在MI后12 h达到高峰，72 h恢复正常水平，其检测MI的准确度与肌钙蛋白相当，甚至比miR-208b的准确度还高。Corsten等〔11〕研究证实，miR-208b及miR-499是MI发生后表达水平升高最明显的miRNA，miR-1、miR-499、miR-21的水平改变有利于可疑MI的诊断。miR-1、miR-133a在MI发生后2.5 h达到高峰，24～48 h恢复正常，提示发生了心肌损伤〔12〕。这两种miRNA水平都与cTnT表达密切相关。一项体外实验证明miR-1与CK-MB、细胞损伤、心梗后QRS波形成相关〔13〕。因此，miR-208、miR-499、miR-1、miR-133a可以检测MI。

2.4 miRNA提示CHD患者远期预后不佳 CHD患者miR-146a介导血管平滑肌细胞(VSMC)增殖、凋亡，其机制包括casepase-8激活及核因子(NF)-κB信号途径，miR-146a水平升高提示有发生心脏事件的高风险〔14〕。miR-92a属于miR-17/92簇，Niculescu等〔15〕研究发现，血清中miR-486水平与心室收缩功能负相关，当CHD患者HDL2中的miR-486及HDL3中的miR-92a水平显著升高时，可以检测出冠脉粥样硬化斑块不稳定或将破裂的CHD患者，他们还指出miR-125a、miR-146a在心梗患者体内水平比稳定性心绞痛(SA)高，提示发生心肌损伤及心肌细胞死亡。研究表明，miR-197与血小板激活有关，miR-223在MI患者体内表达升高，并且可以抑制血管内高密度脂蛋白相关抗感染反应，miR-197和miR-223可以预测出将发生心血管事件死亡的CHD患者〔16〕，有利于CHD二级预防和降低心血管死亡率。Hoekstra等〔8〕研究指出，外周血单核细胞的miR-134、miR-198、miR-370水平升高预示着有发生急性冠脉综合征的高风险。因此，miR-146a、miR-486、miR-92a、miR-125a、miR-146a、miR-197、miR-223可以预测CHD患者远期预后情况。

3 小结与展望

近年来有关CHD与miRNA的研究已取得重大进展，越来越多的CHD相关miRNA分子陆续被发现，miRNA不仅参与CHD的发生发展过程，而且miRNA可以检测出CHD的不同疾病阶段。Fichtlscherer等〔17〕研究表明miR-92a在CHD患者体内显著降低，这与miR-92a在CHD中高表达提示患者远期预后不佳相矛盾。另外，miRNA与CHD的临床检测效果还需进一步验证，相关病理生理机制还有待探讨。因此，miRNA与CHD检测需要进行更多的更高质量的动物实验及临床研究。

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〔2016-05-11修回〕

(编辑 李相军)

国家自然科学基金资助项目(81470387)；宜昌市科技研究与开发项目(A12301-01)

杨 简(1982-)，男，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事冠心病研究。

曾 萍(1990-)，女，在读硕士，主要从事冠心病研究。

R714.252

A

1005-9202(2017)01-0233-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.102