2型糖尿病与肌萎缩研究进展

王继 周越

北京体育大学（北京 100084）

2型糖尿病与肌萎缩研究进展

王继 周越

北京体育大学（北京 100084）

骨骼肌作为摄取血糖的重要组织，其萎缩的发生将导致外周处理血糖的能力下降。因此，肌肉质量减少可作为2型糖尿病发病的早期易感指标之一，同时骨骼肌萎缩也在2型糖尿病的进展中进一步加剧，影响机体糖脂代谢。本文从肌萎缩与2型糖尿病发病风险、2型糖尿病加剧肌萎缩的原因及机理两大方面加以综述，综合阐述2型糖尿病与肌萎缩的相互关系，以期为运动改善肌萎缩，进而控制和治疗2型糖尿病提供理论基础。

2型糖尿病；骨骼肌；肌萎缩；运动

肥胖和相关疾病已经迅速发展成为一种全球性的流行疾病，据2013年世界卫生组织公布，全世界有超过5亿的人超重或肥胖。随着年龄增长与肥胖的发展，糖脂代谢障碍使骨骼肌质量和功能出现进行性下降[1]。骨骼肌作为负责全身80%葡萄糖摄取的组织，其质量下降将导致骨骼肌容量降低、胰岛素敏感性下降，外周处理血糖的能力随之减弱，增加了2型糖尿病的发病风险[2]。此外，2型糖尿病患者肌肉重量、肌肉力量和功能均出现显著下降[3]。研究发现，与无糖尿病老年人相比，老年糖尿病患者肌肉质量每年大约多降低26%，肌肉力量大约多降低33%[4]。

临床上将“骨骼肌容积和同龄人或自身肌肉以前的状态相比出现下降，导致肉眼或影像学可辨的局限性或广泛性肌容积缩小，或显微镜下观察肌纤维数目减少或直径变小”定义为肌萎缩（muscular atrophy）[5]。成年男性肌纤维直径＜35 μm，成年女性肌纤维直径＜28 μm可诊断为肌萎缩。一方面，肌肉质量降低可作为糖尿病易感的一个早期预测指标[6]；另一方面，在2型糖尿病的发展进程中，营养过剩及全身性炎症反应又加剧了骨骼肌萎缩[7]。肌萎缩→2型糖尿病→肌萎缩的恶性循环严重阻碍了机体正常的糖脂代谢。本文主要从肌萎缩与2型糖尿病发病风险和2型糖尿病加剧骨骼肌萎缩的原因及机理两大方面综合阐述2型糖尿病与肌萎缩的相互关系。有助于全面了解2型糖尿病中骨骼肌的代谢改变，以期为运动改善肌萎缩，进而控制和治疗2型糖尿病提供理论基础。

1 肌萎缩增加2型糖尿病发病风险

随着年龄的增加以及各种代谢相关疾病的发生，骨骼肌纤维的体积和数量均出现下降，导致骨骼肌容量下降。骨骼肌是体内最丰富的组织，是脂肪酸氧化和胰岛素介导葡萄糖处理的主要场所，其容量下降将直接导致外周处理血糖的能力减弱，增加了2型糖尿病的发病风险。

1.1 肌肉减少症增加 22型糖尿病发病风险

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是心血管疾病和2型糖尿病发病的重要相关危险因素。MS包括腹部肥胖、血脂紊乱、血压和血糖升高、胰岛素抵抗等[8]。一项对美国人口的大规模调查指出，MS患病率随年龄增长而增加[9]。老龄化影响大多数组织的生理功能，其中骨骼肌质量和功能的减退是衰老的一个典型特征[10]。与年龄密切相关的骨骼肌质量的减少及其功能的减退又被定义为肌肉减少症（sarcopenia）[11]。

Lexell[12]的研究发现，老年男性和女性的四肢肌肉较年轻人降低了25%～35%，且产生更多的脂肪和结缔组织。Gueugneau[13]通过对年轻（22岁）和老年（77岁）男性进行肌肉活检发现，与年轻受试者相比，体瘦健康老年男性的Ⅱ型肌纤维萎缩明显，而Ⅰ型肌纤维受影响较小。其中老年男性尤其是伴随MS的受试者肌细胞内脂滴积累增加明显。随着年龄的增加，肌肉丢失包括肌纤维横截面积的降低和数量的减少。研究发现[14]，60岁以后是快肌（Ⅱa和Ⅱx）开始选择性丢失的重要时期。

这些研究提示我们，随着年龄的增长，骨骼肌体积/容量降低，同时伴随脂肪和结缔组织替代增加导致的肌细胞内脂质代谢紊乱与胰岛素抵抗密切相关[15]。因此，衰老导致的肌肉丢失可能引发严重的代谢障碍，进而存在发生MS并最终发展为2型糖尿病的潜在风险。

1.2 恶病质导致肌萎缩增加 22型糖尿病发病风险

恶病质在临床上表现为肌肉质量降低和肌肉流失，这种现象在某些类型的癌症中非常普遍。肌肉流失将导致预后差、增加癌症治疗导致的毒性风险、降低宿主对肿瘤的反应，最终影响存活率[16]。临床发现，癌症患者口服糖耐量实验出现“糖尿病样”曲线，但空腹血糖正常，提示其存在糖代谢障碍[17]。尽管癌症患者的空腹血糖和胰岛素水平正常，但通过高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验发现其普遍存在胰岛素刺激的葡萄糖摄取障碍，提示癌症患者同样存在外周胰岛素抵抗[17，18]。

恶病质影响机体能量代谢，其最终导致肌肉流失，外周处理血糖能力降低，增加了2型糖尿病的发病风险[19]。此外，一项Meta分析显示[20]，2型糖尿病也是癌症的危险因素之一（肝癌的相对危险度RR：2.50，胰腺癌RR：1.94，乳腺癌RR：1.18，结肠RR：1.36），恶病质和2型糖尿病之间的恶性循环进一步降低了代谢疾病患者的存活率。

2 2型糖尿病导致肌萎缩加剧代谢障碍

肌萎缩作为2型糖尿病发病风险因素之一，在胰岛素抵抗阶段就已经开始起作用[17]。随着2型糖尿病的发病进展，肥胖及2型糖尿病伴随的脂质堆积和慢性炎症状态进一步导致肌卫星细胞再生功能受损、骨骼肌细胞凋亡增加、蛋白质分解与合成失衡以及线粒体功能障碍，最终加剧了肌萎缩进程，导致机体糖脂代谢障碍进一步恶化。

2.1 2型糖尿病对骨骼肌细胞再生与凋亡的影响

2.1.1 肌卫星细胞增殖分化功能减弱

成熟的骨骼肌细胞是终末分化细胞，不能进行有丝分裂，其再生开始于肌膜与基底膜之间的生肌前体细胞或肌卫星细胞。当卫星细胞被激活后，就开始增殖分化为多核的肌管并最终成为肌纤维。骨骼肌的不断修复、再生和生长对维持骨骼肌形态和功能至关重要[21]。

在肥胖个体中，由于骨骼肌增加了对循环系统脂肪酸的吸收，脂质在脂肪组织中过度堆积的同时也在骨骼肌中异位堆积。肌细胞内脂滴主要由甘油三酯和胆固醇酯组成，同时肌细胞内还有大量脂质代谢产物（长链酰基辅酶A、甘油二酯、神经酰胺）积累，这对胰岛素信号转导和细胞代谢产生负面影响的同时也影响骨骼肌的修复和再生[22]。

Tamilarasan[23]通过转染人脂蛋白脂酶（human lipo⁃protein lipase，hLPL）发现，转染后小鼠的腓肠肌细胞内游离脂肪酸和甘油三酯增高约10倍，肌卫星细胞的活力和增殖与对照组仍相似，但肌卫星细胞分化减少，伴随MyoD、myogenin、肌球蛋白重链表达降低和肌管数量降低，表明细胞内脂质积累间接或直接地损害了肌肉再生。高脂饲养通常也会导致啮齿类动物肌肉内甘油三酯的含量增加30%～50%，提示在高脂饮食导致的2型糖尿病中，脂质及代谢产物堆积是导致肌卫星细胞增殖分化功能降低的重要原因[24]，该结论也在离体实验中得到证实。外源性棕榈酸的升高可能通过降低硬脂酰辅酶A1（stearoyl-CoA desaturase 1，SCD-1）蛋白浓度导致神经酰胺的增加，神经酰胺升高使肌源性转录因子myogenin的表达下降，该过程可能通过抑制磷脂酶D（phospholipase D）来发挥作用；而抑制神经酰胺的合成能增强myogenin表达，加速肌管形成[25]。

2.1.2 骨骼肌细胞凋亡增加

细胞凋亡（cell apoptosis）是细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身程序，由基因控制的主动死亡过程，主要有死亡受体途径和线粒体途径[21]。肥胖伴随脂肪酸升高的同时影响成肌细胞和成熟骨骼肌细胞凋亡，直接损害肌卫星细胞和肌纤维。

Turpin[25]认为神经酰胺在这过程中具有潜在作用，棕榈酸暴露引起神经酰胺含量增加，激活caspase-3导致肌管细胞凋亡；该研究还发现棕榈酸盐处理后，胰岛素刺激的葡萄糖摄取率降低，而在增加caspase抑制剂后胰岛素刺激的葡萄糖摄取恢复到80%以上，这种变化独立于胰岛素信号蛋白浓度的改变，提示抑制下游的凋亡信号可提高体外葡萄糖摄取。但其接下来的在体研究中发现[26]，尽管ob/ob小鼠和12周高脂饲养小鼠的血浆游离脂肪酸、肌肉甘油二酯和神经酰胺增加，但并没有表现出细胞凋亡、细胞自噬或蛋白质水解增加，这可能是由于肥胖动物骨骼肌caspase-3的促凋亡效应被促生存基因Bcl-2的表达增多和其他促凋亡基因的表达降低所抵消。

因此，虽然脂肪酸和神经酰胺诱导体外培养骨骼肌的细胞凋亡，并影响了胰岛素刺激的葡萄糖摄取；但脂质代谢障碍是否影响在体肌细胞活力，尚具有一定争议。在体条件下，促凋亡效应可能部分会被促生存基因的表达所抵消。

2.1.3 肌纤维类型转化

根据肌球蛋白重链的不同亚型可将肌纤维分为4种类型：慢缩氧化型（Ⅰ型）、快缩氧化型（Ⅱa型）、快缩酵解型（Ⅱb型）和中间型（Ⅱx型），分别对应MHCⅠ、MHCⅡa、MHCⅡb和MHCⅡx4种肌球蛋白重链亚型。不同肌纤维类型在形态和代谢方面具有不同的特点。氧化型红肌（Ⅰ型）的葡萄糖摄取能力大于酵解型白肌（Ⅱb），这是由不同类型肌纤维的结构差异决定的。以Ⅰ型肌纤维为主的肌肉中，胰岛素受体和葡萄糖转运蛋白4（Glucose transporter type 4，GLUT4）含量明显高于以Ⅱ型肌纤维为主的肌肉[27]。CLUT4作为葡萄糖转运体家族中重要的一员，高表达于肌肉和脂肪组织中，主要对胰岛素和肌肉收缩等刺激因素引起的葡萄糖转运起作用。体外培养健康人的肌细胞发现，胰岛素刺激的葡萄糖摄取率与Ⅰ型纤维的比例呈正相关，与Ⅱa型纤维的比例呈负相关[28]。表明骨骼肌中肌纤维的类型不同和GLUT4的表达不同可能是导致胰岛素敏感性的个体差异性出现的原因。

运动训练[29]、骨骼肌废用[30]、肥胖症和糖尿病等代谢疾病[31，32]均可导致肌纤维类型发生相应的转变。骨骼肌肌纤维类型转换一般沿着以下途径进行：MHCⅠ→MHCⅡa→MHCⅡx→MHCⅡb。Stuart[31]通过肌肉活检发现，在代谢综合症受试者体内，Ⅰ型肌纤维较少，混合肌纤维（Ⅱa）较多。Gaster等[28]通过对不同人群的股外侧肌肌肉活检发现：与体瘦受试者相比，肥胖受试者慢肌纤维比例减少至86%；而2型糖尿病受试者的慢肌纤维比例减少至75%。Oberbach[32]发现与健康人相比，2型糖尿病受试者慢缩氧化型肌纤维比例降低16%，快缩糖酵解型肌纤维比例增加49%。提示随着2型糖尿病的发展，骨骼肌内Ⅰ型肌纤维比例逐渐降低，Ⅱ型肌纤维比例逐渐升高。

2.2 收缩蛋白合成与分解失衡

收缩蛋白是骨骼肌正常功能表现的结构基础，由粗肌丝和细肌丝构成，占骨骼肌蛋白质的50%～60%。粗肌丝主要由肌球蛋白（myosin）组成，肌球蛋白由两条分子量约220 kDa的肌球蛋白重链（myosin heavy chain，MHC）和两对分子量为16～27 kDa的肌球蛋白轻链（myosin light chain，MLC）组成。细肌丝由肌动蛋白（action）、原肌球蛋白（tropomyosin）和肌钙蛋白（troponin）组成，在细肌丝中的比例为7︰1︰1。肌动蛋白是真核细胞中主要的细胞骨架和运动系统的重要成分[21]。

2.2.1 收缩蛋白分解增加

在健康的肌肉中，受损或未折叠蛋白质的分解是维持细胞内稳态的关键因素。在骨骼肌废用[33]和糖尿病[34]发生发展过程中，这些分解途径持续激活增加了收缩蛋白的降解率，蛋白质净损失增多，最终导致肌肉萎缩。细胞内蛋白的分解主要通过泛素-蛋白酶体的表达来实现。

泛素蛋白酶系统是细胞内最主要的蛋白质降解系统，其中泛素蛋白连接酶（E3）是该途径的关键酶，参与底物识别并特异性结合靶蛋白序列或降解决定子从而调节靶蛋白的降解序列与速率。该过程中被降解的蛋白质先被泛素标记，被标记的蛋白质再被蛋白酶体识别和降解。其中肌肉环状指蛋白1（Muscle RING Fin⁃ger 1，MuRF1）和肌肉萎缩盒F蛋白（Muscle Atrophy F-boX，MAFbx/Atrogin-1）是两个肌肉特异性E3连接酶，在肌萎缩中表达并导致肌肉体积降低。此过程中Forkhead box O（FoxOs）转录因子家族（FoxO1，3）起到了重要的调节作用，FoxO1和FoxO3在肌萎缩时被激活，通过激活泛素连接酶Atrogin-1的表达，从而导致骨骼肌蛋白流失[35]；而胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）可以通过抑制Akt/FoxO信号通路，阻止MuRF1和Atrogin-1的转录上调，从而抑制骨骼肌萎缩[36]。

研究发现[37]，与健康对照组相比，2型糖尿病患者Akt激酶活性降低，Akt活性的降低对FoxOs磷酸化的抑制作用减弱，FoxOs/Atrogin-1、MuRF-1信号通路的高表达加重了骨骼肌萎缩。在高脂膳食联合链脲佐菌素（STZ）注射诱导的2型糖尿病动物模型中[38]，FoxO3水平升高，FoxOs/Atrogin-1、MuRF-1信号通路均出现上调，提示细胞内FoxOs、Atrogin-1和MuRF1的激活可能是骨骼肌萎缩的前兆。此外Mackrell[39]的研究还发现，肥胖发生时，IκB-β（核转录因子NF-κB的抑制蛋白）表达量出现下降，IκB-β对NF-κB的抑制作用减弱，从而使NF-κB介导MuRF1的活性增强，表明NF-κB在肌萎缩早期就开始发挥作用。

2.2.2 收缩蛋白合成减少

蛋白质的合成调节调节一般包括基因表达和转录后调节，其调控主要通过雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）为核心的各种途径进行。mTOR是存在于胞浆中的一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是哺乳动物雷帕霉素（rapamycin）的靶分子，属于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）相关激酶家族。mTOR包含两个不同的多蛋白复合物mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）。mTORC1包括Raptor、S6K1和4EBP1，对雷帕霉素敏感，其激活促进蛋白质合成，脂肪代谢，能量代谢，并抑制细胞自噬和溶酶体的生物合成；mTORC2包括Rictor，对雷帕霉素不敏感，mTORC2被生长因子激活调节细胞骨架结构和细胞生存/代谢[40，41]。PI3K/Akt/mTOR是经典的生物物质合成通路。Akt可直接磷酸化mTOR的Ser2448位点，激活mTOR及其下游途径，控制细胞增殖和转化所需蛋白质的翻译。IGF-1可通过激活PI3K/Akt/mTOR通路，增加蛋白质的合成，提示IGF-1的表达能在一定程度上对抗肌萎缩[42]。

Pellegrinelli[43]通过共同培养人骨骼肌和内脏脂肪组织的脂肪细胞发现，内脏脂肪细胞导致骨骼肌细胞炎症，并通过降低收缩蛋白（如肌钙蛋白、肌联蛋白）和肌球蛋白重链合成导致肌萎缩。体外实验也证实了IL-6的暴露导致了循环系统中IGF-1/IGFBP3含量的降低，提示糖尿病中IL-6慢性升高通过抑制IGF-1的表达间接影响骨骼肌合成[44]。Zhang[38]的研究发现高脂膳食联合STZ注射诱导的2型糖尿病小鼠中，IGF-1显著降低，Akt/mTOR通路受到抑制（Akt、mTOR、S6K1的磷酸化水平降低），蛋白质合成受阻。

2型糖尿病中伴随的肌萎缩表现为慢肌和快肌的质量和体积都出现下降，但是快肌萎缩更加明显，这是由于快肌纤维比慢肌纤维更容易受到FoxOs、TGF-β和IκB家族的攻击；而PGC-1α在氧化型肌纤维中表达较多对萎缩起到了保护作用[45]；而肌纤维类型转化又促使快肌比例增加[28，32]。最终导致2型糖尿病患者的骨骼肌纤维质量与体积降低、处理葡糖糖能力强的慢肌纤维比例降低以及整体肌力的下降[46]。

2.3 2型糖尿病萎缩肌肉的代谢变化

2型糖尿病患者骨骼肌主要表现为糖脂代谢障碍，线粒体作为真核生物氧化代谢的主要细胞器，其功能障碍与2型糖尿病的发生发展紧密相关。糖脂代谢障碍主要是由肌萎缩及肌纤维类型转化引起的线粒体密度下降和线粒体氧化能力降低所导致。

He[47]通过股外侧肌活检发现，与健康受试者相比，2型糖尿病和肥胖受试者所有类型肌纤维的琥珀酸脱氢酶（Succinatedehydrogenase，SDH）活性均显著降低。Mensink[48]比较肥胖伴2型糖尿病和单纯肥胖受试者的线粒体功能时同样发现，2型糖尿病患者胰岛素敏感性和SDH活性均下降，8周罗格列酮治疗后出现显著改善。Oberbach[32]等的研究发现，与BMI健康人相比，虽然2型糖尿病患者的慢缩氧化型肌纤维减少、氧化能力降低，但2型糖尿病患者Ⅱa和Ⅱb型肌纤维氧化酶活性和酵解酶活性都明显增加。Oberbach认为2型糖尿病患者的Ⅱa和Ⅱb肌纤维中糖酵解酶和氧化酶活性的增加与长期血糖控制和全身胰岛素抵抗密切相关，可以作为葡萄糖代谢改变时骨骼肌功能的一种代偿机制。

总的来说，2型糖尿病患者慢肌纤维减少以及慢肌纤维中氧化酶活性降低共同导致骨骼肌整体氧化酶活性下降，这是2型糖尿病患者骨骼肌代谢障碍的重要原因。

3 总结

随着年龄的增长和某些特定恶病质等代谢疾病的发生，骨骼肌出现进行性萎缩，导致骨骼肌容量下降、外周处理血糖能力降低、增加了2型糖尿病的发病风险；而在2型糖尿病的发病进程中，脂质堆积和慢性炎症环境导致肌卫星细胞和骨骼肌细胞活力降低、细胞凋亡、收缩蛋白合成和降解失衡，进一步加剧肌萎缩，导致萎缩肌肉的代谢障碍。阐述肌萎缩对2型糖尿病发病风险的影响及2型糖尿病中骨骼肌萎缩的机制，可为运动改善肌萎缩→2型糖尿病→肌萎缩的恶性循环，进而改善2型糖尿病相关的糖脂代谢障碍提供理论依据，为运动预防、控制和治疗2型糖尿病提供新思路。

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2016.09.02

中央高校基本科研业务费专项资金资助

第1作者：王继，Email：bsuwangji@yeah.net；

周越，Email：chowyue@163.com