纤维肌性发育不良性肾动脉狭窄诊治进展

许晓明，李 超，程 康

·新进展·

纤维肌性发育不良性肾动脉狭窄诊治进展

许晓明1，李 超1，程 康2*

肾动脉狭窄是目前发病率上升较快的一种外周血管疾病，常可导致严重、顽固性高血压及肾功能异常，致残率、致死率高，病因多样。纤维肌性发育不良是国内肾动脉狭窄的第三位病因，因其发病率相对较低而常被忽略，因此，临床实践中误诊、漏诊情况时有发生。本文就纤维肌性发育不良性肾动脉狭窄的病因学、诊断和治疗最新进展做一综述。

肾动脉梗阻；纤维肌性发育不良；综述

肾动脉狭窄指一侧或双侧肾动脉主干或主要分支狭窄≥50%，狭窄两端峰值压差>20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或平均压差>10 mm Hg，是发病率上升较快的一种外周血管疾病[1]。肾动脉狭窄病因多样，有文献报道肾动脉狭窄病因中肾动脉粥样硬化约占81.5%，大动脉炎(TA)占12.7%，纤维肌性发育不良(FMD)占4.2%[2]。近年来，随着人们健康意识的提高，医务工作者对疾病认识的加深，尤其是影像学诊断技术快速发展，越来越多FDM性肾动脉狭窄被检出，逐渐引起人们的重视，但总体诊断率仍不高[3]。本文针对FDM性肾动脉狭窄的病因学、诊断和治疗最新进展做一综述。

1 FMD概述

2014年FMD欧洲专家共识推荐FMD定义为：FMD是一种动脉管壁肌肉组织的特发性、非动脉粥样硬化性、非炎性病变，可导致小动脉及中动脉狭窄[4]。此外，FMD的诊断需除外肾动脉痉挛、单基因动脉疾病及动脉炎性病变。既往FMD被认为是一种少见病，但随着影像学诊断技术的进步及对疾病认识水平的提高，越来越多的患者被诊断。无症状健康肾脏捐赠者人群数据提示FMD患病率可达2.6%～3.9%，而实际人群患病率可能更高[5-6]，但是目前仍无大样本的流行病学数据证实。

FMD可发生于任何年龄段人群，以30～60岁女性更为多见，男女比例可达1∶3～1∶9。FMD可累及全身动脉，以肾动脉(占60%～75%)、颈动脉(占25%～30%)及椎动脉多见，但同时累及多处动脉者相对少见[7]。

2 病因学及发病机制

FMD的病因及发病机制不明，多种因素可能参与了本病的发生及发展。2013年SAVARD等[8]对337例FMD患者进行回顾性分析，发现FMD患者中吸烟者比例明显高于原发性高血压者，但吸烟与FMD的因果关系尚不明确。此外，有研究证实本病好发于女性，提示雌激素可能与本病相关[9]，但尚无相关研究佐证。GANESH等[10]研究发现FMD患者血中转化生长因子(TGF)β1、TGF-β2水平较同年龄组相同性别的对照组明显升高，且其认为α-1抗胰蛋白酶缺乏、Ⅳ型胶原异常及机械性因素均可能导致FMD。PERDU等[11]研究认为家族发病者占所有FMD的7%～11%。此外，FMD常与Ehlers-Danlos综合征IV型(血管型)、Loeys-Dietz综合征、Marfans综合征及神经纤维瘤病Ⅰ型等遗传相关疾病同时出现，提示本病的发生与遗传关系密切。

一般认为，FDM性肾动脉狭窄病情进展与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活有关。RAAS激活导致肾组织缺氧，诱发氧化应激、炎性反应及微血管丢失，最终导致顽固性高血压和肾衰竭。但VAN TWIST等[12]在2016年研究发现，与原发性高血压病患者相比，FDM性肾动脉狭窄患者在肾脏血流量、肾小球滤过率、血浆肾素水平及双侧肾静脉肾素水平等方面未见明显差异，提示RAAS激活可能不是唯一的发病机制。

3 组织病理

FDM性肾动脉狭窄患者肾实质改变主要由肾脏供血减少、组织灌注不足所致，具体变化包括肾脏体积缩小、肾皮质变薄、双侧肾脏不对称(上下径相差>2 cm)、肾脏萎缩。光镜下主要改变为肾动脉及分枝动脉管壁纤维素及平滑肌细胞增生等。FDM性肾动脉狭窄病变组织病理学研究较早，依据狭窄病变累及动脉管壁结构层次的不同，分为内膜FMD(约占5%)，中膜FMD(>85%)及外膜FMD(约占1%)[13]。尽管如此，3种类型病变常无明显界限，因为动脉管壁病变通常累及多层结构。但随着对本病认识的加深，尤其是近年来影像学的飞速进展，目前很少对肾动脉进行以诊断为目的的活检。

4 影像学

影像学的进步极大地提高了FDM性肾动脉狭窄的检出率。肾动脉超声、肾动脉CT血管造影(CTA)、核磁共振肾动脉成像、肾动脉造影术等广泛应用于临床。根据影像学表现可将FDM性肾动脉狭窄分为多病灶型、管型(狭窄长度>1 cm)和单病灶型(狭窄长度<1 cm)，而后两者又统称为局灶型。两分类方法(多病灶型和局灶型)能很好的区分临床表型[14]：局灶型患者临床症状出现更早，因此平均诊断时间早于多病灶型患者；此外，局灶型患者更多见于男性吸烟者，血压水平亦高于多病灶型患者[14]。LEWIS等[15]研究发现，FDM性肾动脉狭窄更易出现在右侧肾动脉，双侧发病者占所有患者的32%～54%，其中，肾动脉病变可仅累及肾动脉主干，或肾动脉主干及分枝同时受累，但仅分枝受累少见。肾动脉主干“串珠样病变”是FDM性肾动脉狭窄最常见也是最具特征性的病变[10]。

尽管用于评估肾动脉狭窄的影像学手段越来越多，但是多数不能准确评估其狭窄程度。肾动脉造影术压力导管测定动脉病变两端压力阶差，进而计算动脉狭窄程度较为可靠，但由于其为有创性检查且有辐射暴露风险，一般仅在计划同期行支架植入时应用[16]。但上述影像学手段亦有缺点，如不能准确评估肾动脉狭窄严重程度，仅肾动脉造影术测定动脉病变两端压力阶差方可准确评估血流动力学变化[16]。

5 临床表现及诊断

FDM性肾动脉狭窄患者临床表现多样。轻症者可无任何症状，仅在常规体检或者其他检查中偶然发现。典型者主要临床表现为难治性高血压以及由此引起的相关并发症。因本病实质上为血管壁结构病变，在肾动脉高血流压力作用下，本病常合并肾动脉瘤、肾动脉夹层动脉瘤、肾动脉完全闭塞等继发性血管改变，进而导致慢性缺血性肾病、慢性肾功能不全等，国内外亦有肾梗死的报道[17]。同时，与动脉粥样硬化性肾动脉狭窄患者相比，FDM性肾动脉狭窄患者肾功能不全或肾衰竭的发生率较低，肾功能不全的发病率不足2%[18]。

FDM性肾动脉狭窄患者临床多表现为难治性高血压，因此对于出现以下情形的高血压患者则推荐进行FMD筛查[4,10]：(1)年龄<30岁的女性；(2)高血压3级(≥180/110 mm Hg)，血压快速升高或恶性高血压；(3)难治性高血压(应用方案合理的3种或以上的降压药物，至少包含1种利尿剂，血压仍不达标)；(4)无尿路病变者肾脏缩小；(5)无明显动脉粥样硬化而出现腹部杂音；(6)至少在另外一处血管区域发生FMD者。

FDM性肾动脉狭窄的确诊需依靠影像学证据。肾动脉造影检查是目前诊断FDM性肾动脉狭窄的金标准，其典型的影像学改变为“串珠样变”[19]。但是，肾动脉造影是一种有创性检查手段，因条件要求较高、风险较大等因素使其临床应用受限。肾动脉超声、肾动脉CTA、核磁共振肾动脉成像及增强钆对比剂增强磁共振血管成像(Gd-MRA)等无创性检查在临床中应用越来越广泛，并部分取代了肾动脉造影检查。2014年FMD欧洲专家共识推荐对疑诊FDM性肾动脉狭窄患者首先进行肾动脉超声筛查，对超声提示异常者进一步行肾动脉CTA或者增强Gd-MRA确诊[4]。但总的来讲，不同研究对各种非侵入性检查的选择还是有一定争议的[5,16,20-21]。与此同时，随着影像检查技术及影像后处理技术的进步，更多方法被用于临床实践，如新型非增强MRA技术、平衡稳态自由进动技术(Bal-SSFP)和三维动脉自旋标记技术(3D-ASL)亦为FDM性肾动脉狭窄患者提供了更多选择[20]。

6 治疗

目前针对FDM性肾动脉狭窄的治疗包括药物治疗、经皮肾动脉腔内血管成形术(PTA)及外科手术重建肾动脉。但是，目前尚无随机对照研究比较血管重建与仅用药物治疗的效果，也无相关研究比较PTA与外科手术重建肾动脉的效果。

6.1 药物治疗 药物治疗仍是目前FDM性肾动脉狭窄患者高血压的一线治疗方法，也是治疗的基石。FDM性肾动脉狭窄患者至少应用1种降压药，多数应用3种或更多。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物对肾血管性高血压有效，如无明显禁忌应常规应用，但要注意监测肾功能[22]。合并颈动脉病变者需同时应用抗血小板药物[23]。

6.2 介入治疗 PTA治疗FDM性肾动脉狭窄因其创伤小、并发症少、恢复快、费用低等优势，临床应用日益广泛。GANESH等[10]分析了1983—2008年十余项研究，证实PTA对FMD性肾动脉狭窄短期及长期效果有较显著的临床获益，高血压治愈率及改善率明显提高。MOUSA等[24]、GAVALAS等[25]以及YANG等[26]的研究也证实了上述获益。DAVIES等[27]研究显示FDM性肾动脉狭窄患者行首次PTA治疗后复发，肾动脉二次PTA后亦能够治愈或者缓解，与阜外医院YANG等[26]的研究结果一致。同时认为高血压病史、肌酐、同侧肾脏大小、对侧肾脏功能状态、空腹血糖、三酰甘油及高密度脂蛋白等因素可影响PTA临床获益。

与PTA支架植入术相比，非支架 PTA费用相对低廉，操作简单，甚至可以在门诊进行，开展较早，而累积手术经验亦多，成为目前FMD致肾动脉狭窄的一线治疗方法。目前尚无临床随机研究证实非支架PTA与PTA支架植入术孰优孰劣，尽管临床实践中曾有数例支架置入后支架破裂的报道，但是PTA支架植入术仍推荐用于非支架PTA并发症如肾动脉夹层动脉瘤或肾动脉破裂的抢救治疗[7]。

此外，PTA中应用切割球囊存在肾动脉破裂的风险，因此，2014年FMD欧洲专家共识不推荐对PTA失败者应用切割球囊[4]。但SANIDAS等[28]认为对于非支架PTA失败的肾动脉内膜病变患者，可尝试使用切割球囊。

尽管不同研究对PTA具体术式及治疗效果有细微差别，但对行血管成形术的适应证基本相同[3-4,29]：(1)难治性高血压(应用方案合理的3种或以上降压药物，至少包含1种利尿剂的情况下血压仍未达标)，不能耐受药物治疗或者多种药物治疗，或者高血压发病时间短并有望治愈；(2)肾动脉瘤或夹层动脉瘤；(3)肾脏体积缩小、肾动脉严重狭窄或肾功能减退者保护肾功能，尤其是伴外膜或内膜纤维素增生的儿童群体；(4)单用球囊扩张后病变压力阶差不能消除或肾动脉夹层形成可行肾动脉支架植入术。当然，部分患者临床情况复杂，需要临床医师结合具体情况综合判断。

6.3 外科手术肾动脉重建 外科手术能够显著改善患者临床症状，术后肾动脉狭窄患者高血压可得到明显缓解[28,30]。TRINQUART等[31]纳入47个血管成形术研究及23个外科手术血管重建研究共2 630例FDM性肾动脉狭窄患者进行meta分析，结果证实肾动脉成形术及外科手术肾动脉重建均能使患者高血压等到有效控制，其中外科手术肾动脉重建高血压控制率高于肾动脉成形术(46%与58%，P<0.05)。

针对FDM性肾动脉狭窄，目前临床上可选择的外科肾动脉重建方式主要有肾动脉内膜剥脱术、自体大隐静脉主-肾动脉旁路移植术、其他内脏动脉-肾动脉旁路移植术、肾动脉狭窄段切除对端吻合术、自体肾移植术、肾切除术等，但外科手术固有的缺陷如创伤大、费用高、术后恢复时间长以及并发症多等限制了其在临床中的应用。仅在临床上出现以下情况如肾动脉狭窄合并复杂动脉瘤、动脉分叉或分支复杂病变、小动脉病变及广泛内膜及外膜纤维素增生、两次不成功的PTA后发生再狭窄、PTA支架植入术后支架破裂时方考虑进行外科手术[4]。同时，目前尚无大样本、前瞻性、随机对照试验比较各种外科治疗方法的优劣。

7 展望

FDM性肾动脉狭窄越来越受到临床医师的重视，其病因、发病机制、诊断和治疗等有其独特的特点，但目前仍有诸多问题亟待解决：其确切的发病机制是什么；采用何种影像学方法能有安全有效诊断；药物治疗、PTA及外科手术三者中哪种才是最佳治疗方法；除了上述3种治疗方法，还有什么可以应用等。针对以上特点及问题，需要更多的基础研究以及多中心、大样本随机研究来明确治疗方案的选择和预后。

作者贡献：许晓明负责文献/资料收集整理撰写论文并对文章负责；李超辅助文献/资料的收集整理并对文章进行初修订；程康负责文章的质量控制及校审。

本文无利益冲突。

本文不足之处：

(1)本综述参考文献主要来源于外文数据库，可能遗漏部分信息，需进一步完善。(2)治疗方面文献引用充分，但是缺乏各种治疗方法的横向对比证据。

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RecentAdvancesintheManagementofRenalArteryStenosisCausedbyFibromuscularDysplasia

XUXiao-ming1,LIChao1,CHENGKang2*

1.DepartmentofCardiology,XijingHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China2.DepartmentofCardiology,Xi′anNo.3Hospital,Xi′an710018,China

*Correspondingauthor:CHENGKang,Associatechiefphysician;E-mail:chengkang2009@foxmail.com

Renal artery stenosis is a peripheral vascular disease caused by various etiological factors with increasing incidence in recent years,which often leads to severe and resistant hypertension,and has high rates of disabilityand mortality.Fibromuscular dysplasia of renal artery is the third leading cause for renal artery stenosis in Chinese,but is often ignored by physicians due to its low incidence.Therefore,misdiagnosis and missed diagnosis occur sometimes in clinical practice.In this article,we mainly reviewed the recent advances in etiopathogenisis,diagnosis and treatment of renal artery stenosis caused by fibromuscular dysplasia.

Renal artery obstruction;Fibromuscular dysplasia;Review

军队“2110工程”三期学科建设项目(野战内科学教学改革)

1.710032 陕西省西安市，第四军医大学西京医院心血管内科

2.710018 陕西省西安市第三医院心血管内科

*通信作者：程康，副主任医师；

E-mail:chengkang2009@foxmail.com

R 692.9

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10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.161

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2017-06-18；

2017-10-16)

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