桥粒芯糖蛋白表达和功能异常相关疾病及药物干预作用研究进展

张译丹，尹清晟，耿诗涵，许梦习，庄朋伟，张艳军

(天津中医药大学中药药理学重点实验室，天津 300193)

桥粒芯糖蛋白表达和功能异常相关疾病及药物干预作用研究进展

张译丹，尹清晟，耿诗涵，许梦习，庄朋伟，张艳军

(天津中医药大学中药药理学重点实验室，天津 300193)

桥粒芯糖蛋白(desmoglein, DSG)是Ca2+依赖型的黏附蛋白桥粒钙黏蛋白(desmosomal cadherins)的一种，它是构成桥粒的重要部分。DSG广泛存在于上皮、心肌等组织中，在细胞与细胞连接之间起到十分重要的作用。近年来，DSG被发现在皮肤、黏膜以及肿瘤等多种疾病中出现表达或功能异常。药物可以通过干预DSG的表达及功能变化发挥治疗疾病的作用。该文就DSG家族的几种亚型的分布及其在相关疾病中的作用与功能进行综述，以期为以DSG为靶点的药物研发提供一定线索。

桥粒芯糖蛋白；分布；皮肤疾病；黏膜疾病；肿瘤；药物干预

桥粒是细胞之间连接的重要结构，其广泛存在于上皮组织中，同时也存在于一些特殊的组织如心肌组织中。桥粒钙黏蛋白是构成桥粒的3种蛋白中的一种，而桥粒芯糖蛋白(desmoglein，DSG)是Ca2+依赖型的黏附蛋白桥粒钙黏蛋白(desmosomal cadherins)的一种。目前发现DSG的4种亚型，分别为DSG1、DSG2、DSG3和DSG4。它们在细胞与细胞的连接之间具有重要作用。近些年的研究发现，它们还可以作为信号蛋白参与到细胞增殖、分化及形态的形成过程中。

1 桥粒芯糖蛋白家族分布

1.1桥粒芯糖蛋白1桥粒芯糖蛋白1(desmoglein 1，DSG1)基因定位于染色体18q12.1,160 kb处。DSG1广泛分布于皮肤组织中，此外，DSG1也存在于肝脏、心脏、脑等器官。DSG1是桥粒的跨膜糖蛋白，在皮肤中存在于表皮上层， Naoe 等[1]使用二维观察方法，运用剥离角质细胞和几种免疫组织化学技术观察和研究DSG1在角质层中的分布，结果显示DSG1分布在最外围角质层的角膜细胞上，除此之外还发现DSG1在角质形成蛋白中起到黏附作用。

1.2桥粒芯糖蛋白2桥粒芯糖蛋白2(desmoglein 2，DSG2)广泛分布于上皮及非上皮组织及器官中，如肠、表皮、睾丸和心脏。最近的研究表明，DSG2的蛋白水解片段可以影响细胞内信号级联，从而控制细胞凋亡和分化等[2]。Nekrasova等[3]证明DSG2和桥粒芯胶蛋白2(desmocollin 2，Dsc2)都表现出上皮细胞中的微管依赖性转运，因此，驱动蛋白-1能干扰阻断DSG2转运，导致DSG2连接的缺陷。

1.3桥粒芯糖蛋白3桥粒芯糖蛋白3(desmoglein 3，DSG3)是自身免疫性疾病天疱疮的特异性抗原，DSG3基因定位于人染色体18q12.1～q12.2。DSG3主要分布于肺、皮肤等器官。

1.4桥粒芯糖蛋白4桥粒芯糖蛋白4(desmoglein 4，DSG4)主要分布于皮肤及毛发中，在皮肤中特异性表达在表皮的毛干皮层、角质层、内根皮层角质层和颗粒层中；在毛发中表达在发根皮层、下头发角质层和上内根鞘中。

2 DSG在皮肤疾病中的作用

由于DSG在皮肤中分布最为广泛，因此，它参与多种皮肤疾病。Dusek等[4]的研究认为，DSG1可能为角质形成细胞凋亡的一个先前未知的调节器。在他们的研究过程中发现，在接受凋亡刺激的角质形成细胞中，caspase-3和金属蛋白酶通过DSG1与其它桥粒蛋白的降解时间相协调，进而造成细胞表面定位DSG1损失，并伴随细胞间连接中断；同时，他们进一步发现，DSG1的消除可能在受损细胞的凋亡过程中具有潜在的新功能。

2.1天疱疮天疱疮(pemphigus)是在多种致病因素作用下，导致机体出现针对角质形成细胞表面桥粒成分的特异性抗体，从而引起棘层细胞松解。目前的研究表明，天疱疮一共存在4种类型，分别为寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris，PV)、落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus, PF)、红斑型天疱疮和增殖型天疱疮，其中以PF与PV最为常见。天疱疮主要是由DSG1和(或)DSG3 IgG抗体引起的自身免疫皮肤起疱病。但现有文献并未显示出天疱疮类型与DSG亚型存在特异性。

研究发现，在天疱疮患者中，来自血清中的DSG1抗体可能干扰新桥粒的生成。此外，还有研究认为在天疱疮患者中，大多数抗DSG1抗体与DSG1氨基末端结合，这种氨基末端的免疫反应也可能是患者发病的原因[5]。同时人们发现，抗DSG1自身抗体使得DSG1失去细胞黏附作用，但并不产生炎性细胞或补体。

在表皮中，DSG2通常以非常低的水平表达，并限制于增殖性基底细胞层。Gupta等[6]发现，半胱氨酸蛋白酶抑制剂A(cysteine protease inhibitor cystatin A，CSTA)与DSG2的调节有关，他们认为，CSTA突变可能与肢端脱皮等情况相关。

2.2葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征另外有一种叫做葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征(Staphylococcal scalded skin syndrome,SSSS)的由金黄色葡萄球菌感染引起的具有高度传染性、起泡性的皮肤病的发病过程被证实与DSG1相关。Nishifuji等[7]认为，由细菌的毒菌株产生的剥脱性毒素(exfoliative toxin，ET)，是谷氨酸特异性丝氨酸蛋白酶，可以特异性切割DSG1胞外区域的单个肽键，使DSG1结构受到破坏，进一步导致细胞间黏附分子遭到破坏。这与上述的天疱疮中的细菌的作用相符合。由葡萄球菌产生的ET的特异性受体有可能是DSG1，由于ET通过与DSG1结合或酶裂解，导致DSG1的功能丧失，从而形成表型水疱。

2.3DSG基因突变掌跖角化病及SAM综合征结节性掌跖角化病(striate palmoplantar keratoderma，SPPK)是一种常染色体上编码DSG1、结合蛋白或角蛋白1的基因中杂合突变引起的疾病。在患者皮肤组织中，DSG1突变产生提前终止密码子，使mRNA不足，最终导致DSG1单倍体不足[8]。当DSG1单倍体不足时，通过Ras/MAPK途径导致SPPK[9]。除此之外，Samuelov等[10]在调查研究后指出，SAM综合征(严重皮炎、多发性过敏和代谢性消瘦)可能是由DSG1基因的双功能缺失突变引起。在SAM综合征患者的体内，由于DSG1纯合突变导致DSG1表达降低。

2.4银屑病角质细胞分化DSG1位于表皮上皮，直接参与角质细胞的分化，而银屑病是一种炎症性的皮肤病，其发病过程可能是由于角质形成细胞异常增殖分化造成，提示DSG1的表达和功能异常与银屑病的发生有关。Getsios等[11]在研究中发现，当DSG1被敲低时会导致MAPK/ERK1/2通路中磷酸化的ERK1/2表达升高，从而证实了DSG1在表皮分化中的重要性。Harmon等[12]发现，DSG1羧基末端的蛋白可以结合Erbin的细胞质域，在DSG1存在的情况下，SHOC2-Erbin复合物以SHOC2-Ras复合物的形式存在，从而降低ERK的活化，促进角质形成细胞的分化。此外，Dubash等[13]研究发现，在角质形成细胞中，Bcr的缺失可以使DSG1的表达减少，从而阻碍了MAL/SPF信号，说明鸟嘌呤核苷酸交换因子的断点族区(GEF Bcr)可能是通过RhoA/MAL信号通路影响DSG1，从而促进角质形成细胞的分化。Mannan等[14]使用RNA干扰(RNAi)策略来研究沉默DSG3在2种细胞系HaCaT和MDCK的细胞黏附和细胞增殖中的作用，发现沉默DSG3会导致HaCaT和MDCK细胞中细胞黏附缺陷和细胞增殖减少。

2.5特应性皮炎特应性皮炎是一种慢性复发性炎症皮肤病，目前认为其发病机制是遗传因素与环境因素的相互作用，患者皮肤中与屏障功能相关的蛋白表达明显降低，导致皮肤屏障功能受损[15]。Zhu等[16]发现，在其发病过程中，DSG1的表达可能会由于激肽释放酶5(kallikrein 5，KLK5)的上调而被降低，研究表明，通过抑制剂(向日葵胰蛋白酶抑制剂G)抑制KLK5活性，可以使低表达的DSG1恢复，从而使炎性因子表达降低。

3 DSG与黏膜相关疾病

由于DSG广泛分布于人体的黏膜中，因此，一些黏膜相关疾病也有可能与DSG相关。

3.1鼻窦炎与鼻息肉Li等[17]的调查研究发现，慢性鼻窦炎患者鼻黏膜中的DSG1表达水平明显低于正常对照组，因此作者认为，上皮细胞中连接蛋白表达的差异可能在慢性鼻窦炎的发病机制中起到重要作用。Zuckerman等[18]对鼻息肉患者进行了相关研究，首先将患者的鼻息肉和正常组织活检标本进行免疫荧光染色，分析组织中细胞间DSG2与DSG3的表达情况，发现患者DSG2与DSG3的表达降低。同时模拟了黏膜性炎症的高炎性因子环境，用肿瘤坏死因子α、干扰素γ和白介素-13处理培养的人支气管上皮细胞(HBE)，分别用Western blot及免疫荧光染色的方法进一步证实了DSG2及DSG3的表达明显降低，最终确认鼻息肉患者中DSG2及DSG3表达明显降低，故推测DSG2及DSG3低表达与黏膜炎症相关。

3.2肠道疾病DSG2在肠道中表达，DSG2介导的黏附作用会影响紧密连接的完整性，在肠黏膜的完整性中起到重要作用。Spindler等[19]的调查研究显示，在克罗恩病患者的黏膜中DSG2的表达减少，导致上皮细胞内聚力丧失，并增加其渗透性。

3.3嗜酸性粒细胞性食管炎嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)是一种以嗜酸性粒细胞浸润为特征的慢性过敏性食管炎症。Sherrill等[20]的研究发现，在EoE患者食管中DSG1特异性减少，DSG1的缺少导致食管上皮的完整性遭到破坏，从而导致细胞分离和屏障功能受到损害。同时，他们将食道上皮细胞DSG1敲低后发现，多能促炎细胞外基质分子POSTN基因在食管组织中明显升高。因此，他们认为DSG1的丧失可能通过诱导促炎介质如POSTN，从而增强过敏性炎症。

4 DSG与肿瘤

DSG2及DSG3在人类多种癌症中呈现失调状态，因此可作为多种肿瘤发生或预后的标志物，同时，有多项研究发现DSG2、DSG3与肿瘤转移密切相关。Chen 等[21]发现，DSG3沉默可降低G0/G1期的细胞生长并阻滞细胞，DSG3作为癌基因，通过DSG3-plakoglobin-TCF/LEF途径，促进HNC细胞中的癌症生长和侵袭。Brown等[22]的研究显示，DSG3调节c-Jun/AP-1的活性以及蛋白激酶C介导的Ezrin-Thr567的磷酸化，这有助于癌细胞的加速运动，而这可能是DSG3导致肿瘤转移的原因。

4.1皮肤肿瘤DSG2表达的变化已经在肿瘤性病变中观察到。Brennan-Crispi等[23]的研究结果表明，DSG2调节Gli1表达及Hh信号，通过不同的机制加速皮肤肿瘤发展。此外，作者发现DSG2与特异性膜微区内膜中起到信号传导作用的蛋白质Cav-1有关，当DSG2与Cav-1特异性结合时，DSG2结构被破坏，从而干扰了上皮的完整性；DSG2与Cav-1的结合可能与有丝分裂信号传导相关，同时也可能是调节黏附分子在细胞表面表达的机制，这可能导致肿瘤的恶化与发展。

4.2肺肿瘤Cai等[24]发现，在非小细胞肺癌(NSCLC)患者组织中DSG2 mRNA和蛋白表达水平均升高，且与肿瘤大小相关，但与患者生存期无关；此外，DSG2的敲除降低了NSCLC细胞增殖，研究发现是在细胞周期的G1期阻止其增殖，但对NSCLC细胞凋亡并没有明显影响，DSG2的敲低下调了细胞周期蛋白依赖性激酶2表达，同时上调p27的表达。此外，Savci-Heijink等[25]认为，DSG3可以作为将肺鳞状细胞癌(SQCC)与其他亚型肺癌分开的辅助标记物。

4.3口腔与食道肿瘤DSG2在人口腔鳞状细胞癌SCC A431细胞中的过表达加强了EGFR的活化，并通过c-Src和EGFR依赖的方式促进细胞的增殖和迁移[26]。Fang等[27]在对食管鳞状细胞癌(ESCC)的研究中发现，在74.1%的肿瘤中，DSG3表达上调，并与区域淋巴结转移相关，此外，在无淋巴结转移的患者中，DSG3的细胞质定位与预后不良相关。

4.4胰腺与胃肿瘤尽管前文提到的大多数报道认为DSG表达的升高与肿瘤的发生、发展有关，然而，Yashiro等[28]的研究显示，在扩散型胃癌中经常发现存在DSG2基因的18q12染色体上的杂合性丧失，而DSG2的表达降低与弥漫性胃癌和胃癌预后差有关。Ramani等[29]发现，胰腺癌中DSG1和DSG2的水平降低与胰腺癌的侵袭有关，胰腺癌中过表达的激肽释放酶7(hK7)可将DSG1和DSG2蛋白水解，减少细胞间黏附，从而有利于肿瘤的侵袭。以上研究结果提示，DSG的表达与功能异常不仅与肿瘤的发生、发展相关，还可能与肿瘤侵袭密切相关。同时，李璘等[30]也认为细胞黏附分子可能与肿瘤的转移密切相关。

5 DSG相关其他疾病

5.1DSG1与抑郁症Miyata等[31]在研究抑郁症的过程中发现，在小鼠大脑胼胝体中存在DSG1表达；同时发现慢性应激暴露后少突胶质细胞中DSG1的表达增多，且DSG1的蛋白定位在少突胶质细胞的质膜区域周围，作者认为是慢性应激诱导Sgk1激活少突胶质细胞，从而增加质膜附近的DSG1表达。作者进一步认为这种DSG1的高表达可能是慢性应激反应中导致少突胶质细胞形态变化的原因。

5.2DSG与右心室心肌病DSG2还被认为与心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC)有关。Pereira Fernandes等[32]利用分子分析技术对ARVC患者相关基因进行了检测，发现DSG2基因内含子10中存在杂合性突变c.1423+2T>G(IVS10 ds+2T>G)。同时，Zhang等[33]通过研究发现，DSG2的突变可能不仅可以导致ARVC，还可能导致致命性的心律失常。

6 药物对DSG表达的调节作用

近些年，有研究发现了一些可以调节DSG表达的物质。Li等[34]的研究发现，O-聚糖特异性植物凝集素jacalin与DSG1上O-连接的TF碳水化合物基序的结合，损害了DSG1/PF自身抗体相互作用，并在体内消除其致病性，这种jacalin与DSG1的结合被认为对天疱疮的治疗具有潜在价值。

Beyer等[35]开发了一种重组腺病毒血清型3衍生蛋白JO-1，它可以在上皮肿瘤细胞连接短暂开放的过程中结合DSG2，从而提高了几个治疗性单克隆抗体的抗肿瘤作用。

7 展望

桥粒芯糖蛋白家族表达及功能异常在一些疾病的发生、发展过程中扮演了重要角色。然而，桥粒芯糖蛋白家族的异常导致疾病的原因并不是十分清楚，目前已经有研究显示部分药物或DSG抗体可以针对DSG的表达和功能进行调节，达到治疗疾病的目的，桥粒芯糖蛋白家族可能作为一些疾病预防与治疗的新靶点。

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Progressionofrelateddiseasesofdesmogleinabnormalandpharmacologicalintervention

ZHANG Yi-dan, YIN Qing-sheng, GENG Shi-han, XU Meng-xi, ZHUANG Peng-wei, ZHANG Yan-jun (TianjinKeyLabofPharmacologyofChineseMateriaMedica,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China)

Desmoglein, which is a kind of Ca2+dependent desmosomal cadherins protein, is a major part of the desmosomes. The desmoglein that distributes in the epithelium, myocardium and other tissues plays a very important role in the cell junction. In recent years, the detection of the abnormal expression and function of the desmoglein was proved in many diseases, such as skin, mucous membrane and tumor related diseases. Drugs may have an important effect in the treatment of diseases by interfering with the expression and function of desmoglein. In this paper, the distribution of several subtypes of the family of desmosomes and their functions in the related diseases are reviewed, which may also provide some new clues for the new drug research on the target of desmogleins.

desmoglein; distribution; skin tissue diseases; disease of mucosa; neoplasms; pharmacological intervention

A

1001-1978(2017)11-1485-05

R329.24；R341.32； R571；R574；R73；R758.6；R977.6

时间：2017-10-10 10:05 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20171010.1005.004.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.11.002

2017-07-23,

2017-08-21

长江学者和创新团队发展计划资助项目(No IRT_14R41)

张译丹(1993-)，女，硕士生，研究方向：中药药理学，E-mail：zhangyidandandan@163.com； 庄朋伟(1982-)，男，博士，副教授，研究方向：中药药理学，通讯作者，E-mail:zhuangpengwei@163.com； 张艳军(1967-)，男，博士，教授，博士生导师，研究方向：中药药理学，通讯作者，E-mail: zyjsunye@163.com