运动相关性脑损伤远期并发症预测因素研究进展

王家雄郑永江张睿于建云

1昆明医科大学法医学院（昆明 650500）2红河州第一人民医院

运动相关性脑损伤远期并发症预测因素研究进展

王家雄2郑永江1张睿1于建云1

1昆明医科大学法医学院（昆明 650500）2红河州第一人民医院

轻型脑损伤急性期临床表现轻微，常不能引起患者和临床医生的足够重视，然而已有充分的流行病学与病理学证据证实轻微脑损伤存在远期不良预后，表现为慢性创伤性脑病。目前对轻微脑损伤远期不良预后的发生机制还不完全清楚，尚缺乏理想的预测、预防措施。复习文献发现病史、脑电图、弥散张量成像（DTI）、磁共振波谱分析（MRS）、磁共振脑功能成像（fMRI）和生物标记等多种因素对轻型脑损伤的远期并发症具有一定预测价值，这些潜在的预测因素从不同的角度反映了病情发展，各有优缺点，寻找一种经济、方便、高效的预测手段对轻型脑损伤远期并发症的预防至关重要。

运动；脑损伤；重复性轻型脑损伤；慢性创伤性脑病；并发症；预测因素

创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）的死亡率和致残率居各类创伤之首，是当今主要公共卫生问题之一。TBI患者中70%～90%属于轻型脑损伤（mild traumatic brain injury，mTBI），24%～48%的mTBI患者伤后3月仍有头昏、头痛、记忆力减退、视力模糊等脑震荡后综合征（postconcussion syndrome，PCS）症状，10%～15%伤后一年仍存在PCS[1]。脑震荡后6个月尸检可见多灶性轴索损伤，反复轻型脑损伤可导致慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）[2]。国外发现，竞技运动中的运动员常常反复遭受mTBI，尤其在拳击、跆拳道、橄榄球、足球、曲棍球、棒球等运动员紧密接触、竞技激烈的项目中，运动性脑震荡（sports-related cerebral concussion，SRCC）发生率占运动性损伤的80%～90%[3]。SRCC的特征是在短时间内可多次发生于同一个运动员身上，即重复性轻型脑损伤（repetitive mild trauma brain injury，rmTBI）。临床发现，rmTBI患者常有以下病程特征，以伤后3个月为急性期，患者有头痛、视物模糊、健忘、耳鸣和疲劳等急性期症状，大多能在数天或几周后恢复；如果急性期症状持续超过3个月，并出现认知与情感行为方面问题，则被称为PCS；PCS症状持续超过1年以上者，则为CTE[3]。轻型脑损伤远期并发症主要表现为认知改变、情感异常和自杀、运动功能受损与痴呆等，严重影响患者生活质量，增加患者家庭及社会负担。寻找理想的预测手段对轻型脑损伤远期并发症的预防至关重要，近年来这一问题在神经科学领域日益受到重视并取得以下进展。

1 病史

流行病学及动物实验[4-6]都证实重复轻型脑损伤（rmTBI）远期并发症的发生概率明显高于单次脑损伤。轻微脑损伤患者在急性期存在头昏、头痛、恶心等症状，并与伤后6个月并发症的严重程度具有相关性[7]。Stein等[2]研究了92例CTE患者，应用多重线性回归分析显示，CTE的显著预测因素是参加接触性运动的年限和患者年龄。受伤前存在健康问题和伴随有脑部以外器官损伤是伤后1个月PCS的显著预测因素，伤后1个月存在PCS是伤后1年PCS的显著预测因素，抑郁是伤后1个月和1年PCS共同的预测因素[8]。此外，受伤机制、伤后昏迷时间、伴随症状及GCS评分等可反映脑损伤的程度。

2 脑电图（EEG）

mTBI患者脑组织代谢和功能异常可导致电生理变化。轻型脑损伤后神经系统检查异常的患者中86%伴有脑电图异常，而脑电图异常的患者中只有23%伴有神经系统检查异常[9]，提示脑电图对脑损伤的检测比神经系统检查具有更高的灵敏度。通过记录大量的脑电图数据可对频率、波幅等参数进行定量分析（称为定量脑电图分析），比常规脑电图对mTBI、PCS具有更高的诊断价值。

3 影像学检查

影像可以直观反映出组织结构的形态，一些成像技术也可以检测脑组织的代谢和功能状况。CT是目前临床上在TBI患者中应用最广泛的检查，具有快速、经济的优点，但对于轻微颅脑损伤患者，CT检查通常不能发现异常。mTBI患者脑部CT检查阳性率只有5%[10]，磁共振T1/T2加权成像可以发现一些CT检查不能发现的异常，如轻度的水肿，但对于mTBI阳性率仍然很低。Yuh等[11]的研究认为，MRI挫伤证据和各向异性分数（FA）减低是判断mTBI后3个月、6个月预后的单因素预测因子。更大场强磁共振的应用及新的成像技术使磁共振对mTBI检测的敏感性大幅提高。

3.1 弥散张量成像

弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）对白质微观结构的改变具有更高的敏感性。分析径向和轴向弥散系数提示，各种程度的创伤性脑损伤都可导致不同程度的轴索损伤，对脑外伤患者的预后具有预测价值[12]。

3.2 磁共振波谱分析

磁共振波谱分析（magnetic resonance spectrosco⁃py，MRS）可以检测患者脑代谢情况。Kirov等[13]采用3D质子波谱成像（3D1H-MRSI）比较mTBI后PCS阴性和PCS阳性患者全脑白质灰质中N-乙酰天冬氨酸（NAA）、胆碱、肌酸、肌醇的浓度，结果显示PCS阴性患者脑代谢水平与对照组比较无差异，PCS阳性者白质NAA低于对照组[13]。

3.3 磁共振脑功能成像

磁共振脑功能成像（functional magnetic reso⁃nance imaging，fMRI）可以显示各种神经行为相关的功能区脑组织活跃度。在CT和磁共振检查未见结构异常的mTBI患者中功能磁共振检查发现异常的占54%[14]。研究显示脑震荡后出现工作记忆能力减弱及神经心理异常的患者，功能磁共振可显示相应脑功能区脑组织活跃度降低[15]。

上述fMRI、DTI和MRS提高了mTBI检测的敏感性，多种成像方式联合应用可以为诊断及预后评估提供更深入的帮助。Jarret等[16]以冰上曲棍球运动员为研究对象，进行了一个赛季的研究，采用3.0T磁共振，通过多回波磁敏感加权成像（SWI）检测出血灶，三维/液体衰减反转恢复（FLAIR）检测白质信号异常，3维T1加权成像测量大脑体积，发生脑震荡的患者在伤后3天、2周、2月进行复查，脑震荡后没有发现微小出血点，但观察到灰白质交接区白质高信号，与对照组比较具有显著差异，发生脑震荡者在伤后2周出现脑体积缩小并至少持续至伤后2个月[16]。

4 生物标记

创伤可导致脑组织超微结构或细胞崩解，某些固有成分溶解并可通过创伤过程中受损的血脑屏障进入血液。因此，脑脊液或外周血中神经系统固有物质或某些抗原抗体成分的出现及浓度变化可作为脑损伤的客观依据，甚至可作为损伤程度和疗效判断指标。

4.1 tau蛋白

tau蛋白是微管蛋白家族中含量最高的一种蛋白，是一种反映神经元损伤的标志物，患者脑脊液中tau蛋白密度升高可反映轴突破坏[17]。目前的研究没有发现mTBI患者血浆tau水平与对照组相比具有统计学差异，血浆tau水平甚至与颅内CT检查异常也没有相关性[18]。轴突损伤后tau被水解，水解产物cleaved-tau也就是c-tau，血浆c-tau水平能比总tau水平更好地反映中枢神经系统损伤，研究显示应用血浆中c-tau阳性预测脑震荡后综合征的敏感性和特异性分别为43.8%～56.3%及35.7%～71.4%[18-19]。c-tau阳性预测TBI患者出院时GCS预后评分的特异性可达82%[20]。

4.2 神经元特异性烯醇酶（NSE）

NSE是肌纤维和脂肪组织的同工酶，血清和脑脊液中的NSE是中枢神经系统细胞损伤的标记。中枢神经系统损伤后外周血中NSE浓度升高，升高程度可反映脑组织所受机械损伤的严重程度，伤后早期血浆NSE浓度与严重头部损伤的存活率具有相关性[7]。

4.3 神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）

GFAP是星形胶质细胞骨架中间丝状蛋白，特异性标记星形胶质细胞。Zhang等[21]用western blot检测出mTBI后0～10天血液中脑组织溶解物抗体，再通过串联质谱分析发现首要的抗体是抗-GFAP及其降解产物抗体。抗-GFAP抗体主要是IgG抗体，mTBI患者伤后0～1天至伤后7～10天抗-GFAP水平平均增长了3.77倍。抗体水平变化与伤后6个月预后评分成负相关，mTBI患者抗-GFAP免疫反应越强，则预后越差[21]。

4.4 S--100

是大脑中发现的一种酸性钙黏蛋白，有两种亚型，S-100B占95%，S-100A占5%，胶质细胞和雪旺细胞中有高浓度的S-100B，S-100B是中枢神经系统损伤的标志，具有高度特异性。中枢神经系统损伤后外周血中S-100B浓度升高，峰值出现在伤后6小时，外周血中S-100B浓度可反映脑组织所受机械损伤的严重程度。严重的脑损伤后短时间内血浆S-100B浓度不仅与影像学异常及GCS评分等临床参数有相关性，同时也与GCS预后评分具有相关性[7]。此外，还有研究显示血浆S-100B升高提示血脑屏障破坏，血浆抗S-100B水平也可以预测持续存在的磁共振弥散张量成像异常，而磁共振弥散张量成像异常可能与认知障碍相关[22]。伤后6个月有PCS症状中任何一项的患者，伤后即刻检测出S-100B阳性的可能性为无PCS症状者的2倍[19]。

4.5 抗脑组织抗体

Goryunova等[23]以60个7～16岁轻微脑损伤后并发慢性创伤后头痛的患者为研究对象，观察血清中AM⁃PA谷氨酸受体（GluR1亚型）及NMDA谷氨酸受体（NR2A亚型）自身抗体水平，发现慢性创伤后头痛患者伤后1年仍有血浆谷氨酸受体抗体滴度升高，在重复脑损伤组尤为明显。伤后早期（6个月内）AMPA受体抗体滴度水平高的患者病理性过度换气发生率为45%，而抗体滴度水平低的患者为17%，伤后晚期（6个月后）AMPA受体抗体滴度水平高的患者中脑电图异常者占56%，抗体滴度水平低的患者中脑电图异常者占23%，AMPA受体抗体滴度高水平与脑电图异常改变有关。血浆谷氨酸受体抗体滴度与创伤严重程度、是否存在围创伤期脑缺血缺氧性损伤、血流动力学损伤等因素相关，测量创伤后头痛患者血浆谷氨酸受体抗体浓度可用于评估创伤后病程的严重程度，鉴别是否存在创伤后癫痫风险，受伤半年后抗体滴度逐渐降低提示患者处于恢复过程。

综上所述，轻微脑损伤的远期并发症还缺乏理想的预测手段和预防措施。目前对mTBI远期并发症具有一定预测价值的方法中，MRI等各种成像技术的应用在敏感性和特异性上显现出一定优势，但MRI设备、技术普及率低，检查耗时、检查费用高，难以成为常规检查手段，尤其不适合动态观察，因此MRI并不是理想的预测手段。脑脊液生物标记物也有一定预测作用，但腰穿是有创且风险较高的操作，患者难于接受。外周血标志物检测具有标本容易获取、检测可重复性好等优点，是常规检查和动态观察的理想方式，目前发现的S-100B、c-tau等外周血标志物特异性和敏感性偏低，还不能作为独立的预测手段，但这些研究结果提示有希望在外周血中找到一个理想的标志物或标志物组合。mTBI外周血生物标志物的研究不仅有利于预测远期并发症，对mTBI远期并发症的发生机制及治疗研究也能提供线索和参考。

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2016.08.06

国家自然科学基金项目（81360467）；云南省自然科学基金应用基础联合专项重点项目（2013FB104）

第1作者：王家雄，Email：jiaxiongwang@foxmail.com；

于建云，Email：jianyunyu@sina.com