SEPP1基因与肿瘤研究进展❋

卢文丽，方肇勤

(上海中医药大学基础医学院, 上海 201203)

在多种肿瘤中，硒蛋白P(SEPP1)基因的异常表达，已引起诸多研究者的注意。但迄今未见有基于SEPP1 3种存在形式的综合分析，即血液中SEPP1蛋白水平变化与肿瘤患病风险的相关性，血DNA中SEPP1基因多态性与肿瘤遗传易感性，组织中SEPP1基因或蛋白表达变化及其具体调控机制等。而这对于全面、深刻理解SEPP1在肿瘤发生发展中的作用及机制、各存在形式之间的关系，以及拓展可能存在的研究空间等，均有着十分重要的学术意义和价值，本文即以此为切入点。

1 SEPP1的结构与功能

SEPP1基因全称selenoprotein P，官方名SELENOP，又名SeP、SELP、SEPP。人类该基因定位于染色体5q31，包含7个外显子，全长16 kb。人类该基因3’端非编码区含有一个特殊的茎环二级结构，独特的框内编码10个硒代半胱氨酸(Sec)的TGA密码子，以及2个硒代半胱氨酸插入序列(SECIS)元件[1]，这对于将TGA识别为Sec的密码子，而不是作为翻译终止信号十分必要(NCBI，www.ncbi.nlm.nih.com.gov/)。目前已知人类有25个基因能编码硒蛋白，SEPP1基因即为该家族成员之一[1]。

SEPP1在哺乳类动物几乎所有组织中表达[1]，但其编码的蛋白主要由肝脏分泌，是一种分泌性糖蛋白，是将硒转运至周围组织的主要载体，也是血浆硒的主要储存形式，包含几乎50%的总血浆硒[2]。最早于上世纪80年代被命名[3]，此外有研究发现，健康人血浆中主要有2种形式的硒蛋白P，分别为51KD和61kD[4]。

以往对于该蛋白功能的认识主要是转运硒至周围组织，尤其脑和睾丸，并在硒缺乏的情况下维持这些器官的功能。该功能主要通过受体介导的内吞作用而实现[5]。SEPP1基因敲除的小鼠模型中[6-7]，脑和睾丸组织中硒水平大幅降低，而肝脏中硒水平上升，尿硒含量增加；给予基因敲除后的小鼠喂饲正常或低硒饮食，会出现严重的神经障碍和雄性不育；具备抗氧化酶功能，能保护组织、器官或细胞应对氧化应激，但具体机制并未被全部阐明。

2 血SEPP1水平

血清或血浆硒蛋白P作为硒的生物标志物之一，常单独或者联合血硒以及其他生物标志物，如趾甲硒、红细胞谷胱甘肽过氧化物酶(eGPx)等，以反映肿瘤患者体内硒的状态。研究多集中在硒蛋白P与各种肿瘤发病风险的相关性，或作为指标来反映硒补充疗法在肿瘤预防和辅助治疗中的作用。

在前列腺癌(PCa)的研究中，Meyer HA等在90例PCa患者和100例NEM(前列腺活检证明无恶性)对照样本中，检测血清总硒、硒蛋白P、前列腺特殊抗原(PSA)和游离 PSA，发现PCa患者硒和硒蛋白P浓度的中位数低于对照且差异有统计学意义(P<0.001)，因此认为在PCa的诊断中，硒蛋白P浓度降低可能是一个有价值的生物标志物[8]。Outzen M等研究则认为，总体上血浆硒、硒蛋白P和总的或晚期PCa发病风险之间不存在相关性，但当这2个标志物在较高水平时，患高分级PCa的风险相对低[9]。

在大肠癌(CRC)的研究中，Early DS等在33例CRC、35例结肠息肉样腺瘤以及17例正常对照个体中，检测硒蛋白P、细胞外谷胱甘肽过氧化物酶和血硒水平，以确定CRC或者直肠腺瘤人群是否存在硒缺乏，结果显示以上指标在3组中并不存在显著性差异[10]。Hughes DJ等在1项包含966例CRC及等量对照样本的研究中，通过检测血清硒和硒蛋白P水平，评估硒的状态及与CRC发病风险的关系。结果显示，硒的状态并不理想，较高的硒蛋白P水平与CRC的发病风险呈负相关，且该现象在女性群体中较为明显[11]。

在肾细胞癌(RCC)的研究中，Meyer HA等选取41例RCC和21例健康对照(NEM，无恶性肿瘤迹象)，检测血清硒和硒蛋白P浓度，发现较高肿瘤分级和分期，与较低血清硒和硒蛋白P浓度相关，同时Kaplan-Meier生存分析显示，较低血清硒蛋白P浓度的患者(<2.4 mg/L)，5年生存率仅在20%左右。因此认为，血清硒和硒蛋白P浓度在RCC中具有诊断价值，同时可作为额外的肿瘤标记物，来鉴别RCC患者是否存在硒缺乏，而这可能潜在性地影响治疗方案，但还需更严格的前瞻性试验来证实[12]。

在肺癌的研究中，Epplein M等在1项前瞻性队列研究中，检测372例肺癌及716例对照人群的血浆硒蛋白P水平，发现其均值在黑人中明显低于白人(P< 0.0001)，且黑人中如果硒蛋白P水平较低时患肺癌的危险增加，但在白人中这种现象却不存在[13]。

在胃癌的研究中，Camargo MC等比较了哥伦比亚两类有着不同胃癌患病风险人群中硒的状态[14]，44例来自安地斯山脉的胃癌高发区域，45例来自太平洋沿海地带的胃癌低发区域且均为男性，其中79.8%的受试者接受过上消化道内窥镜检查。通过检测血浆中硒、硒蛋白P以及谷胱甘肽过氧化物酶(GPx3)的活性发现，尽管这2个群体都不存在硒缺乏，但血浆硒水平在胃癌高发区域人群中明显低于胃癌低发区域人群；经过混杂因素调整后，血浆硒蛋白水平和GPx3则在2个群体很接近，此外硒的测定结果与病理诊断的结果不存在关联。以上提示，在哥伦比亚安地斯山脉区域，胃癌高发性不能用硒的缺乏来解释，但是不能排除在胃癌高发区域的受试者胃黏膜中硒水平可能并不理想，因此不能忽视补充硒在胃癌预防中带来的益处。

3 血DNA中SEPP1基因多态性

SEPP1单核苷酸多态性(SNP)与肿瘤遗传易感性的研究较多，但结果之间缺乏一致性。

在前列腺癌(PCa)的研究中，Cooper ML 等检测了2975例PCa和1896例对照人群的血DNA样本，发现SEPP1基因SNP Ala234等位基因与血浆低硒蛋白P相关，并会降低其他抗氧化硒蛋白的浓度及活性[15]。Geybels MS等评价了7种含硒酶(SEPP1、GPX1、GPX2、GPX3、GPX4、SEP15、TXNRD1)的35个SNPs，和PCa发病风险、PCa特异死亡率的相关性[16]，发现仅GPX1 rs3448与全部的 PCa发病风险相关，TT纯合子较CC纯合子的优势比(OR)为0.62(95% CI：0.44-0.88)；同时在基于不同分期与分级的亚组中，SEPP1等5个基因的SNPs 则有着不同的风险评估结果。他们在进一步的队列研究中发现[17]，SEPP1(rs7579)、GPX1(rs17650792)和GPX1(rs1800668)与晚期(III/IV或IV期)PCa的发病风险相关；同时脚趾甲硒水平和晚期PCa的风险存在负相关，并独立于SEPP1和GPX1的基因变异之外。Gerstenberger JP等选取568例非转移性PCa病例(已经过根治性前列腺切除术)，对包含SEPP1在内的9个硒蛋白，以及相关的抗氧化酶基因，共计73种SNPs进行基因分型，发现一些不太常见的等位基因TXNRD2(rs11913319)和OGG1(rs125701)，与高分级PCa的风险上升相关，但SEPP1基因不存在该现象[18]。Xie W等在较新的一项队列研究中，选取722例局部晚期 PCa病例[19]，分析了6个硒蛋白基因的55个标签SNPs，发现TXNRD2中的4个SNPs(rs1005873、rs13054371、rs3788310和 rs960617·4)，以及SEPP1(rs230820)与血浆硒相关(P值未调整情况下，调整后统计学差异则消失)，认为硒蛋白类基因SNPs可能会影响血浆硒水平，并与局部晚期 PCa的发病风险相关，但尚需其他独立数据资料来证实。

在大肠癌(CRC)的研究中，Peters U等在772例晚期远端直肠腺瘤病例及777例对照人群中，取全血或血沉棕黄层DNA样本，发现SEPP1基因有4处变化与疾病发病风险显著相关[20]，rs12055266、rs3797310 位点以及与发病风险呈负相关的rs2972994；另外在启动子区域，SEPP1-4166G在9个病例中出现，而对照组则无1例出现。Méplan C等选取832例CRC以及705例对照，发现3个SNPs与CRC 发病风险相关，其中包含SEPP1的rs7579[21]。此外Méplan C等发现，健康人血浆中硒蛋白P主要存在2种亚型，分别为50KD或60kD。各亚型丰度依赖于该基因的2种多态性，即rs3877899和rs7579。此外，基因型依赖的60 kDa亚型比例，在CRC患者中较对照组低。因此推测60 kDa亚型比例增加，可能使硒蛋白合成增加，并降低CRC的发病风险[22]。

在乳腺癌(BC)的研究中，Méplan C等选取975例BC和等量对照人群，从血液中分离淋巴细胞DNA，检测4个具有抗氧化功能基因的5个功能性SNPs、SOD2(rs4880)、GPX1(rs1050450)、GPX4(rs713041)、SEPP1(rs3877899& rs7579)。结果显示，SEPP1(rs3877899)与导管性乳腺癌发病风险相关，且AA纯合子的发病率更低(OR 0.48，95% CI 0.26～0.88)；与此相反，rs3877899位点与非导管性乳腺癌发病风险不相关；SEPP1(rs3877899)、GPX4(rs713041)和GPX1(rs1050450)等可修饰调节eGPx，总体认为SEPP1和GPX1的SNPs可调控BC的发病风险[23]。Pellatt AJ等的研究范围更广，受试者数量更多，包含西班牙裔/美洲原住民(2111例BC，2597例对照)和非西班牙裔白人(1481例BC，1586例对照)。结果发现，代际越早的原住民，SEPP1基因与乳腺癌发病风险相关(PARTP=0.002)，因此认为该基因会影响代际较早原住民人群中BC的发病风险[24]。

在肺癌的研究中，Alison L等在位于染色体5p区域，选择含SEPP1在内的7个基因的42个SNPs，分析它们与非小细胞肺癌(NSCLC)的关系。研究对象包括364例白人患者和95例非裔美籍患者以及各自对照人群，取全血样本并获取DNA。结果发现，SEPP1-rs6413428与高加索白人中NSCLC的轻微上升有关[25]。Shen M等在1项含122肺癌患者和等量对照的研究中，探讨一些参与先天性免疫的基因SNP和肺癌发病风险之间的关系，研究共分析了149个基因区域，共计1360个标签SNPs，其中包含SEPP1，但该基因结果并不十分突出[26]。

4 组织中SEPP1基因或蛋白表达变化及机制

组织中SEPP1基因或蛋白的表达与变化，与血清或者血浆中的蛋白形式以及来自血液样本中的DNA形式又有着不同的意义。

在前列腺癌(PCa)研究中，Calvo Ad等早期工作发现，在人类PCa肿瘤组织、小鼠PCa肿瘤组织，以及各自PCa细胞系(Pr117，Pr14，Pr14c1，Pr14c2，PC-3，LNcap)中，SEPP1基因表达量均出现类似的下调现象[27]。Gonzalez-Moreno O等鉴于氧化应激在PCa的发生发展中起到作用，SEPP1参与抗氧化防御且mRNA表达量下降，因此探讨SEPP1是否能保护前列腺细胞免受活性氧(ROS)的影响。他们采用Pr-111和Pr-14两种PCa细胞系，前者高表达SEPP1，后者则极低表达，这2种细胞都表达SEPP1受体ApoER2；Pr-14中ROS水平远高于Pr-111，且对过氧化氢介导的细胞毒性高度敏感。采用siRNA敲除Pr-111中SEPP1基因后，细胞中ROS水平明显上升，过氧化氢介导的生长抑制出现，随后采用外源性、纯化的SEPP1蛋白处理，这些病理变化则可以被纠正，在Pr-14类似，SEPP1蛋白处理后ROS浓度也降低。此外进一步的免疫组化分析显示，较良性的前列腺增生，PCa肿瘤组织SEPP1蛋白表达量下降60.8%。因此该研究认为，前列腺细胞中SEPP1水平能决定基础ROS水平和对过氧化氢诱导的细胞毒性的敏感性，SEPP1的下调可能使自由基水平升高，从而促进肿瘤的发展和去分化[28]。

在大肠癌(CRC)的研究中，Al-Taie OH等发现[29]，CRC中SEPP1基因表达量明显下降或缺失，而胃肠谷胱甘肽过氧化物酶类(GI-GPx)基因和蛋白水平则在不同肿瘤样本中存在变化。该结果与一般所认为硒蛋白类表达均下降不同，推测隐含着不同的硒蛋白调控机制。 Murawaki Y等取41例CRC肿瘤及非肿瘤部位样本[30]，通过免疫组化和Western-Blot技术，对SEPP1在内的14个氧化应激相关分子进行检测，结果发现一些硒蛋白在肿瘤组织中表达显著下降。其中，SEPP1的表达在肿瘤III期和IV期较II期下降，GPx-2却出现上升，提示抗氧化硒蛋白类基因存在不同的表达模式，这在直肠癌的演化中起到重要作用。Speckmann B等发现促炎因子如IL-1β、TNFα 和IFNγ在分化的人类肠道上皮细胞Caco-2中，能通过诱导一氧化氮合成酶2来下调硒蛋白P的生物合成，这一发现在动物实验中被证实，即采用右旋糖酐硫酸酯钠(DSS)致小鼠实验性结肠炎模型，硒蛋白P基因mRNA下降。因此推测肠黏膜的炎症引起局部硒蛋白P生成下降，导致炎症性肠病相关的CRC发生[31]。此外在SEPP1功能降低情况下，M2-巨噬细胞极化显著增加，提示SEPP1在巨噬细胞极化和免疫功能中起到作用。与部分缺失相比较，完全缺失会大幅降低肿瘤负荷，其原因部分与凋亡增加相关。总体上认为，SEPP1能通过影响基因组的稳定性、炎症微环境和上皮干细胞的功能来影响炎性肿瘤的发生[32]。

在乳腺癌(BC)的研究中，Chua PJ等采用H2O2处理MCF-7细胞，发现细胞活性下降，丙二醛浓度上升，伴随细胞G1/S周期阻滞，细胞凋亡增加。进而通过对84个与氧化应激相关基因的分析，发现SEPP1等5个基因的表达量出现明显变化且不同[33]。因此推测，氧化应激因素通过调控这些基因来诱导细胞周期阻滞，认为可通过这一方式或机制，来阻碍肿瘤发展并增强药物的疗效。

在非小细胞肺癌(NSCLC)的研究中，Gresner等取33例NSCLC癌变和非癌变部位组织，检测SEPP1、hGPX1(谷胱甘肽过氧化物酶1)和SEP15(15KD硒蛋白)等基因表达量的变化，组织中谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)活性和硫代巴比土酸反应物质水平(TBARS)。发现SEPP1的基因表达量明显下降，而hGPX1 和SEP15的表达量却没有变化；TBARS水平明显升高，GPX活性明显升高，均与SEPP1呈负相关。因此推测SEPP1表达量的下降，可能会加剧氧化应激进而导致NSCLC病变，而GPX的生物活性增加可能是反馈机制的体现[34]。

在肾细胞癌(RCC)的研究中，Tanaka T等采用次氮基三乙酸铁(Fe-NTA)作用于Wistar和Long-Evans第一代杂交大鼠。该试剂通过诱导肾近端小管的氧化损伤，最终导致大鼠RCC的发生。在该模型中发现，SEPP1表达量在RCC组织中几乎检测不到，而在肾脏的非肿瘤部分却表达丰富[35]。推测肾细胞癌SEPP1表达量的下降，会比临近非肿瘤部分导致更多的氧化应激，以及引起基因组的不稳定性。

在肝细胞癌(HCC)的研究中，Li CL等采用原位杂交技术，发现在人正常肝脏组织、肝硬化和肝细胞癌组织中，SEPP1基因mRNA均有表达，但阳性率递减，分别为84.6%、45%和30%；此外，阳性信号在细胞中的定位也存在不同，在正常肝脏细胞的细胞核和细胞质均有出现，但主要位于细胞核；在肝硬化细胞中，也出现在细胞核和细胞质，但是在核内和围绕细胞核较正常肝脏细胞少，在肝细胞癌中则主要定位于细胞质，说明SEPP1基因在HCC的发生发展中可能起到重要作用[36]。

在胃癌的研究中，Q WANG等采用免疫组化技术，检测人胃腺癌组织和正常胃组织中SEPP1的表达量，结果发现，在胃癌组织中的表达量明显低于正常胃组织，且其表达与胃腺癌的分化相关，更多在较好分化至中度分化的组织中表达，此外表达与TNM分期无关[37]。

在胰腺癌的研究中，Gemcitabine是一种治疗胰腺癌的标准的化疗药物，Maehara S等为明确调控该药物敏感性的机制，采用一种药敏细胞系KLM1，建立起一种抗敏细胞系KLM1-R(采用Gemcitabine长期10μg/ml剂量下刺激培养)，发现硒蛋白P在KLM1-R出现特异表达，而在KLM1却没有。同时人类血浆中纯化分离的硒蛋白P，在KLM1、PK-45P和MIA Paca2等人类胰腺癌细胞中，能抑制Gemcitabine诱导的细胞毒性；Gemcitabine升高KLM1中ROS水平，硒蛋白P却能抑制这一现象的发生。

5 讨论

硒蛋白P发现距今已有30多年的历史，其与肿瘤的研究较多，文中提到的3种不同存在形式实际会交叉出现。如许多研究在探讨SEPP1基因多态性的同时，会伴随监测血中蛋白水平变化；也有少数研究将该基因SNP与组织中的表达量直接联系起来[18]。以上提示各指标之间的相关性，但又有着不同的意义。

一是多数研究显示肿瘤患者血浆硒蛋白P水平低。推测肿瘤慢性应激条件下，肝脏及相关组织该基因表达受到抑制，可能其他危重疾病或慢性应激下也会出现类似情况。但是值得注意的是，血中SEPP1主要来源于肝脏分泌，与肿瘤组织本身可能无直接关系。

二是肿瘤患者血细胞SEPP1基因SNP多见，一定程度上可能会限制其表达，呈现与血浆低硒蛋白P水平的一致性。推测与长期慢性炎症刺激、免疫系统受累，累计DNA复制错误有关，可能属非特异性改变，但同时也反映了一些基因脆弱家族或人群特征。

三是各种肿瘤组织中，SEPP1基因或蛋白表达变化以下降居多，机制研究亦多围绕着抗氧化展开。但许多内在机制仍未得到阐明，如SEPP1表达下降引起肿瘤的发生，还是肿瘤发生后的一种被动变化？甚至是否有作为抑癌基因而存在的可能？以上种种还需要进一步的研究来揭示。

四是有少量研究提及SEPP1与免疫功能相关、与肿瘤细胞的侵袭、转移有关；同时鉴于该基因还位于细胞黏附相关通路上(GeneCards Database)，因此在后续研究中可尝试关注以上方面。

[1] LABUNSKYY VM, HATFIELD DL, GLADYSHEV VN. Selenoproteins: Molecular Pathways and Physiological Roles [J]. Physiological Reviews, 2014, 94 (3): 739-777.

[2] BURK RF, HILL KE. SELENOPROTEIN P. An extracellular protein with unique physical characteristics and a role in selenium homeostasis [J]. Annu Rev Nutr, 2005, 25: 215-235.

[3] MOTSENBOCKER MA, TAPPEL AL. A selenocysteine—containing selenium transport protein in rat plasma [J].Biochim Biophys Acta, 1982, 719 (1): 147-153.

[4] MOSTERT V, LOMBECK I, ABEL J. A novel method for the purification of selenoprotein P from human plasma [J]. Arch Biochem Biophys, 1998, 357(2): 326-330.

[5] KUROKAWA S, ERIKSSON S, ROSE KL, et al.Sepp1UFforms are N-terminal selenoprotein P truncations that have peroxidase activity when coupled with thioredoxin reductase-1 [J]. Free Radic Biol Med, 2014, 69: 67-76.

[6] HILL KE, ZHOU J, MCMAHAN WJ, et al. Deletion of selenoprotein P alters distribution of selenium in the mouse [J]. J Biol Chem, 2003, 278 (16): 13640-13646.

[7] SCHOMBURG L, SCHWEIZER U, HOLTMANN B, et al. Gene disruption discloses role of selenoprotein P in selenium delivery to target tissues [J]. Biochem J, 2003, 370 (Pt2): 397-402.

[8] MEYER HA, HOLLENBACH B, STEPHAN C,et al. Reduced serum selenoprotein P concentrations in German prostate cancer patients [J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009, 18 (9): 2386-2390.

[9] OUTZEN M, TJNNELAND A, LARSEN EH, et al. Selenium status and risk of prostate cancer in a Danish population [J]. Br J Nutr, 2016, 115 (9): 1669-1677.

[10] EARLY DS, HILL K, BURK R,et al. Selenoprotein levels in patients with colorectal adenomas and cancer [J]. Am J Gastroenterol, 2002, 97 (3): 745-748.

[11] HUGHES DJ, FEDIRKO V, JENAB M, et al. Selenium status is associated with colorectal cancer risk in the European prospective investigation of cancer and nutrition cohort [J]. Int J Cancer, 2015, 136 (5): 1149-1161.

[12] MEYER HA, ENDERMANN T, STEPHAN C, et al. Selenoprotein P status correlates to cancer-specific mortality in renal cancer patients [J]. PLoS One, 2012, 7 (10): e46644.

[13] EPPLEIN M, BURK RF, CAI Q, et al. A prospective study of plasma Selenoprotein P and lung cancer risk among low-income adults [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2014, 23 (7): 1238-1244.

[14] CAMARGO MC, BURK RF, BRAVO LE, et.al. Plasma selenium measurements in subjects from areas with contrasting gastric cancer risks in Colombia [J]. Arch Med Res, 2008, 39 (4): 443-451.

[15] COOPER ML, ADAMI HO, GR?NBERG H, et al.Interaction between single nucleotide polymorphisms in selenoprotein P and mitochondrial superoxide dismutase determines prostate cancer risk [J]. Cancer Res, 2008, 68 (24): 10171-10177.

[16] EYBELS MS, HUTTER CM, KWON EM, et al. Variation in selenoenzyme genes and prostate cancer risk and survival[J]. Prostate, 2013, 73 (7): 734-742.

[17] GEYBELS MS, VAN DEN BRANDT PA, SCHOUTEN LJ, et al.Selenoprotein gene variants, toenail selenium levels, and risk for advanced prostate cancer [J]. J Natl Cancer Inst, 2014, 106 (3): dju003.

[18] GERSTENBERGER JP, BAUER SR, VAN BLARIGAN EL, et al.Selenoprotein and antioxidant genes and the risk of high-grade prostate cancer and prostate cancer recurrence [J]. Prostate, 2015, 75 (1): 60-69.

[19] XIE W, YANG M, CHAN J, et al.Association of genetic variations of selenoprotein genes, plasma selenium levels, and prostate cancer aggressiveness at diagnosis [J]. Prostate, 2016, 76 (7): 691-699.

[20] PETERS U, CHATTERJEE N, HAYES RB, et al.Variation in the selenoenzyme genes and risk of advanced distal colorectal adenoma [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008, 17 (5): 1144-1154.

[21] MéPLAN C, HUGHES DJ, PARDINI B, et al. Genetic variants in selenoprotein genes increase risk of colorectal cancer [J]. Carcinogenesis, 2010, 31 (6): 1074-1079.

[22] MéPLAN C, NICOL F, BURTLE BT,et al.Relative abundance of selenoprotein P isoforms in human plasma depends on genotype, se intake, and cancer status [J]. Antioxid Redox Signal, 2009, 11 (11): 2631-2640.

[23] MéPLAN C, DRAGSTED LO, RAVN-HAREN G, et al.Association between polymorphisms in glutathione peroxidase and selenoprotein P genes, glutathione peroxidase activity, HRT use and breast cancer risk [J]. PLoS One, 2013,8 (9): e73316.

[24] PELLATT AJ, WOLFF RK, JOHN EM, et al.SEPP1 influences breast cancer risk among women with greater native american ancestry: the breast cancer health disparities study [J]. PLoS One, 2013, 8 (11): e80554.

[25] ALISON L. VAN DYKE, MICHELE L. COTE,et al. Angela S.Chromosome 5p Region SNPs Are Associated with Risk of NSCLC among Women [J]. J Cancer Epidemiol, 2009: 242151.

[26] HEN M, VERMEULEN R, RAJARAMAN P,et al. Polymorphisms in innate immunity genes and lung cancer risk in Xuanwei, China [J]. Environ Mol Mutagen, 2009,50 (4): 285-290.

[27] CALVO A, XIAO N, KANG J, et al.Alterations in gene expression profiles during prostate cancer progression: functional correlations to tumorigenicity and down-regulation of selenoprotein-P in mouse and human tumors [J]. Cancer Res, 2002, 62 (18): 5325-35.

[28] GONZALEZ-MORENO O, BOQUE N, REDRADO M, et al.Selenoprotein-P is down-regulated in prostate cancer, which results in lack of protection against oxidative damage [J]. Prostate, 2011, 71 (8): 824-834

[29] AL-TAIE OH, UCEYLER N, EUBNER U, et al.Expression profiling and genetic alterations of the selenoproteins GI-GPx and SePP in colorectal carcinogenesis [J]. Nutr Cancer, 2004, 48 (1): 6-14.

[30] MURAWAKI Y, TSUCHIYA H, KANBE T,et al.Aberrant expression of selenoproteins in the progression of colorectal cancer [J].Cancer Lett, 2008, 259 (2): 218-230

[31] SPECKMANN B, PINTO A, WINTER M,et al. Proinflammatory cytokines down-regulate intestinal selenoprotein P biosynthesis via NOS2 induction [J]. Free Radic Biol Med, 2010, 49 (5): 777-785.

[32] BARRETT CW, REDDY VK, SHORT SP, et al. Selenoprotein P influences colitis-induced tumorigenesis by mediating stemness and oxidative damage [J]. J Clin Invest, 2015, 125 (7): 2646-2460.

[33] CHUA PJ, YIP GW, BAY BH. Cell cycle arrest induced by hydrogen peroxide is associated with modulation of oxidative stress related genes in breast cancer cells [J]. Exp Biol Med (Maywood), 2009, 234 (9): 1086-1094.

[34] GRESNER P, GROMADZINSKA J, JABLONSKA E,et al. Expression of selenoprotein-coding genes SEPP1, SEP15 and hGPX1 in non-small cell lung cancer [J].Lung Cancer, 2009, 65 (1): 34-40.

[35] TANAKA T, KONDO S, IWASA Y, et al. Expression of stress-response and cell proliferation genes in renal cell carcinoma induced by oxidative stress [J]. Am J Pathol, 2000, 156 (6): 2149-2157.

[36] LI CL, NAN KJ, TIAN T, et al.Selenoprotein P mRNA expression in human hepatic tissues [J].World J Gastroenterol, 2007, 13 (16): 2363-2368.

[37] WANG Q, GONG L, DONG R,et al.Tissue microarray assessment of selenoprotein P expression in gastric adenocarcinoma [J].J Int Med Res, 2009, 37 (1): 169-174.