针灸治疗膝骨性关节炎实验研究进展*

元永金，赵耀东，薛 研，王喜凤

(甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

·综述·

针灸治疗膝骨性关节炎实验研究进展*

元永金，赵耀东，薛 研，王喜凤

(甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

本文从关节液检查、相关激素与蛋白水平分析、血常规及血液流变学改变等方面，对针灸治疗膝骨性关节炎机理研究最新结果进行概述。指出今后的研究应扩展观测指标及干预措施的范围，细化研究指标，尽量规范实验动物模型，以提升研究价值，从尽可能多的途径揭示针灸治疗膝骨性关节炎的机理，更好地指导临床。

针灸；膝关节骨性关节炎；机理研究；综述

膝骨性关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是由于遗传、外伤、长期不良生活习惯或随年龄增长自身生理机能下降，或关节畸形、外伤等其他原因造成软骨表面劳损破坏，相应的平衡机能紊乱，使关节内生化环境改变，引起非细菌性炎症，进而刺激关节囊、滑膜、韧带等结构，引起关节液分泌异常，进一步加重炎症的发展与软骨的破坏，造成恶性循环。针灸治疗KOA已被普遍认可，相应的实验机理研究也得到了进一步的展开。本文将近年来针灸治疗KOA的机理研究按照研究的相关指标分类概述，以期能为今后的针灸机理及临床研究提供参考。

1 关节液检查

1.1 羧化基质谷氨酸蛋白(ucMGP)

WU BING等[1]研究表明：KOA患者的关节液ucMGP水平显著降低，说明了负关节液ucMGP水平与膝KOA患者的影像学严重程度正相关，因此指出ucMGP可作为评估KOA进展的生物标志物。

1.2 炎症因子

NEOGI T等[2]证明：滑膜炎或积液中的炎症是膝关节骨关节炎引起疼痛过敏的主要原因。同时骨髓病变BMLs并不是KOA的致敏物。林远方等[3]根据研究推断温针灸治疗KOA的作用机制可能是通过降低血清中白细胞介素1β(IL-1β)与肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，减少机体炎性细胞因子，减轻炎症反应及其中间产物对软骨基质的破坏，延缓软骨的退变，进而防止骨关节炎的进一步发展来实现的。王春林等[4]拔伸兔KOA模型并测定关节液中白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，降低KOA模型兔关节液中IL-1β和TNF-α浓度，有可能抑制IL-1β和TNF-α参与的炎症反应，缓解软骨基质的降解和软骨的破坏。

1.3 破骨细胞分化因子(RANKL)及破骨细胞分化抑制因子(OPG)

董宝强等[5]指出：RANKL及OPG的调节是通过降低RANKL水平，使与之在破骨细胞前体细胞表面受体竞争结合的OPG也随之降低，从而减少破骨细胞的分化，从而减轻软骨的损害。

1.4 前列腺素E2(PGE2)及一氧化氮(NO)

黄宇新等[6]测定关节液中PGE2及血清中IL-1β、NO的水平变化。发现艾灸是通过抑制KOA大鼠关节液中PGE2、NO及血清中的IL-1β水平，减缓软骨基质破坏、减轻炎症的发生发展来起效的。武永利[7]等发现：经治温针灸疗后患者血清中IL-17、IL-18、NO、PGE2含量较治疗前均明显降低。指出温针灸可以通过降低患者血清中IL-17、IL-18水平来抑制多种炎性反应中间产物对软骨的侵蚀，抑制IL-18诱导软骨细胞产生的NO、PGE2改善KOA症状的。

1.5 各类生长因子

黄冬娥等[8]指出电针是通过降低患者IL-1，并升高TGF-β1来拮抗IL-1参与的炎性反应的中间产物对软骨基质的破坏，刺激软骨细胞的增殖分化与胶原的合成，从而促进软骨的修复的目的。高亮等[9]测定家兔膝关节软骨TGF-β1和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的水平变化。发现温针灸能调节KOA关节软骨TGF-β1和IGF-1保持在适当的水平，促进软骨修复，起到治疗KOA的作用，但在KOA早期IGF-1的过度表达不但不增加软骨的修复，甚至会造成骨赘的形成。张艳玲等[10]观察血清中IGF-1、TGF-β和成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)含量。并指出温针灸能够增加广谱有丝分裂源FGF-2，能够引导成纤维细胞的生成与增殖，增加软骨细胞集落形成，抑制软骨细胞的骨化，并通过增加基质干细胞向成骨细胞转化，增加新骨的形成、蛋白多糖与Ⅱ型胶原的合成，促进损伤软骨的修复。

2 相关激素与蛋白

范荣等[11]在治疗前后分别测定患者血清骨保护素(OPG)、降钙素(CT)及骨钙素(BGP)，提出温针灸是通过激活OPG来抑制破骨细胞的增殖，并通过升高BGP改善骨生成来抑制关节退型性变的。陈益丹等[12]比较不同针灸方法对KOA模型家兔血清中IL-1β、TNF-α、转化生长因子-β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)及金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)含量的影响。指出基质金属蛋白酶与MMP抑制因子关系失衡后，MMP-3含量会病理性升高，可激活MMP-1.8.9等蛋白酶，加速软骨胶原的病理性降解，也可参与激活间质胶原酶，加速胶原降解，同时还可以直接降解细胞外蛋白多糖、Ⅳ型胶原等基质蛋白底物的降解，从而促进关节软骨的进行性破坏。针刺、温针灸、电针等早期干预治疗可调节参与软骨基质降解、促进软骨细胞分化的细胞因子及基质金属蛋白的表达，使保护性和降解性因子的作用趋于平衡，促进模型膝骨性关节炎的修复。蔡国伟等[13]用热敏灸与电针治疗KOA患者，测定血清骨桥蛋白(OPN)、血清基质金属蛋白酶-3(MMP-3)水平。指出OPN与T细胞表面整合素受体结合，可抑制体液免疫而促进细胞免疫，双向调节炎症反应及其中间产物的水平，促进毛细血管生长，诱导软骨细胞凋亡，而OPG可促进骨细胞增殖，BGP可抑制破骨细胞增殖，说明以上治疗可抑制OPN对软骨细胞凋亡的诱导，以及MMP-3对基质蛋白底物与软骨基质的降解，改善关节软骨的进行性破坏。熊勇等[14]用温针灸干预兔模型(KOA),提出温针灸是通过提高软骨凋亡相关蛋白Bcl-2蛋白表达，降低Bax蛋白表达来抑制膝关节软骨细胞的过度凋亡，从而防治KOA症状的。梁楚西等[15]用针刀及电针治疗模型兔KOA，指出BGP可抑制破骨细胞增殖，Integrinβ1、细胞外基质Ⅱ型胶原(Col-Ⅱ)、Aggrecan吸水后形成有黏弹性的凝胶，可对抗压应力分散冲击，共同构成软骨组织独特的组织结构和力学特性。针刀可能通过影响软骨力学环境，改善平衡失调的膝关节力学环境，促进Col-Ⅱ、聚集蛋白聚糖(Aggrecan)蛋白表达，降低MMP-3的蛋白表达水平，从而减缓软骨外基质降解，减缓关节退变，达到治疗KOA的目的。

3 骨内微循环及血液流变学改变

BERKMANS[16]等指出KOA 模型滑液中血管内皮生长因子(VEGF)明显升高。升高的VEGF 促进关节内血管内皮细胞增生、新生毛细血管形成、血管通透性增加、炎症介质聚集，加重炎症反应，造成恶性循环，持续了滑膜的炎症。杨改琴等[17]发现：膝关节周围瘀曲静脉刺络放血能消除局部的炎性细胞及血液高黏滞状态，改善骨内微循环的病理改变，阻断骨内高压形成的恶性循环，减轻软骨的破坏改善的KOA症状。李秀彬等[18]指出隔物温和灸是通过解除膝关节“瘀血状态”，缓解血液黏稠度性、聚集性、血液流变学和动力学性质，从而改善软骨血供及静脉回流障碍，降低骨内压，抑制软骨局部缺血性坏死，加快局部病理性废物的清除，减少炎症产物堆积，缓解KOA的症状。

4 软骨细胞保护物

SERENA GUIDOTTI等[19]指出：糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)活性是维护关节软骨细胞增殖和面形态的必备条件，GSK3β在OA患者软骨体内的活动性减低，它是代替受损的软骨细胞线粒体功能的需要，从而促进组织的平衡和预防氧化损伤，肥大和衰老，减轻KOA的症状。韦桂勇等[20]指出：电针是通过抑制家兔KOA模型软骨细胞的过度凋亡，减轻膝骨关节软骨的退变达到效果的。林瑞珠等[21]观察回医烙灸疗法对KOA模型兔关节软骨细胞凋亡的影响，发现烙灸疗法能够减缓兔软骨细胞凋亡，延缓KOA病情的进展。虞记华等[22]发现：电针可痛过激活软骨SIRTl的表达来抑制p53表达等多途径共同来减轻软骨细胞的凋亡，控制软骨退变和破坏，改善软骨细胞退行性变。张梅等[23]发现：膏药外敷联合电针治疗能够促进滑膜内衬B型滑膜细胞、单核吞噬细胞分泌关节液透明质酸(HA)，达到润滑关节并控制炎性递质的扩散，降低滑膜通透性；又能降低IL-1β含量、MMP-1阳性表达率，减轻炎性反应及软骨间质胶原的病理性降解，从而改善膝骨性关节炎症状，减轻关节软骨破坏，促进关节修复。熊芳丽等[24]指出：弩药针疗法治疗KOA是通过增加HA和减少NO含量的方法来改善关节功能的。武永利[25]等通过家兔实验指出温针灸能够影响关节软骨尿激酶型纤溶酶原活物系统，使尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)、尿激酶型纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的表达明显升高，从而抑制对软骨细胞的损害。

5 干细胞治疗

WANG WEN等[26]关节炎的发生，可能与骨髓间充质细胞的数量，表型和分化潜能减低有关。骨髓间充质干细胞的关节内交付，开辟了新的途径，治疗的骨性关节炎。临床前和临床试验证明了可行性，安全性和有效性的理学硕士课程。Wnt/β-连环蛋白、骨形态发生蛋白2、和丝裂原活化蛋白激酶信号通路已被证实参与KOA和MSC治疗的作用机理。

6 神经递质

嵇波等[27]指出电针及针刀松解可以纠正KOA造成的脑及脊髓中处于失衡状态的5-HT、NE、DA，从而达到缓解与控制KOA症状的作用。郭长青等[28]于治疗前后测量其中枢不同部位亮氨酸-脑啡肽(L-ENK)的变化。指出针刀松解法可能是通过调节KOA大鼠L-ENK在脊髓及脊髓以上水平，调节镇痛物质的下行释放来缓解其症状的。陈幼楠等[29]测定模型大鼠大脑不同部位β-内腓肽(β-EP)水平，指出KOA模型关节局部症状减轻可能与针刀松解对KOA大鼠中枢各水平的β-EP良性调节有关。CONGE TAN[30]等观察不同频率电针对造模4周后KOA模型大鼠镇痛效果和爪压力阈值的影响发现2HZ电针导致显著镇痛效应大于100HZ，2HZ电针的镇痛效应降低了预处理5-HT1受体作用、5-HT3受体和毒蕈碱的胆碱能受体拮抗剂。

7 关节、韧带力学

张秀芬等[31]指出：针刀可以针对病因，松解受压的神经末梢，促进病变组织修复，纠正关节力学平衡失调。付达尔丽等[32]观察模型家兔行为学、内外侧副韧带标本拉伸、蠕变和应力松弛试验，指出针刀和针刺干预能改善模型兔KOA的疼痛、肿胀、步态、活动度等行为学指标同时还可改善应力、位移、应变、弹性模量和枯弹性特性等韧带的生物力学指标。Liu YH[33]等通过步态分析系统研究发现：针刺治疗后KOA患者行走速度明显加快,并能抵抗更大更接近正常膝关节屈曲力矩，还改变了支持阶段膝盖的应力，但减少髋部支持力而表现出不对称的肢体负载的分担类似正常对照组，增加矢状面和额叶支配的整个身体支持力矩及改变肢体内和肢体间的力传导。

8 基因的表达

杨丽萍等[34]用温针灸治疗虚寒型KOA，并对患者治疗前后的基因芯片作比较，发现差异表达基因449条，差异表达通路10条，涉及能量代谢通路2条，细胞信号转导通路4条，说明温针灸是是通过多种信号转导途径调控多条基因表达来治疗虚寒型KOA的。谭从娥等[35]用温针灸治疗肾阳虚型KOA，在治疗末用软件筛选到32个显著表达基因，注释结果提示炎症反应、信号转导类基因显著表达、免疫功能有关通路3条、信号转导通路1条。说明温针治疗肾阳虚证膝骨关节炎是通过修复涉及到炎症反应、免疫功能、信号系统等多方面基因片段与信号通路来实现的。YUYAN NA[36]使用Sequenom Massarray技术分析KOA患者和对照基因位于IL-1基因簇的不同类形态。报道中国西北汉族人口中IL1R1多态性与KOA易感性有关在。WENZHE FENG[37]等用温针灸每次40 min治疗KOA患者2周。选择治疗效果最好的四个患者芯片测试分析发现得到的差异表达基因，超过50%的这些差异表达基因功能与主、细胞和能量代谢通路。表明温针灸治疗膝骨性关节炎分子机制可能与代谢相关的基因和通路的调控有关。

9 机理小结与研究评述

由以上概述可知，针灸治疗KOA机理错综复杂，各项指标相互交织，互为因果，目前还无法用一元化的过程解释。

9.1 相关细胞因子的作用

IL、TNF等炎性因子水平的降低，可以减轻炎症反应与中间产物，改善膝关节内部生化环境，抑制关节的退行性变。降低RANKL水平，可使与之在破骨细胞前体细胞表面受体竞争结合的OPG也随之降低，从而减少破骨细胞的分化，降低PGE2与NO水平，可抑制其血管对平滑肌的松弛作用，减少关节液的渗出。TGF-β1可通过多途径刺激软骨细胞增殖分化与胶原的合成，逆转软骨细胞多糖的分解，加强软骨的修复作用，同时参与抑制IL-1与受体的结合起到拮抗炎性反应，减轻软骨基质破坏的作用，FGF-2可加强软骨细胞集落形成与细胞的增殖、蛋白多糖与Ⅱ型胶原的合成，促进损伤软骨的修复。以上研究观察指标针对具体某项因子，虽具体细致，但只能观察其量的增减，大部分研究未能解释其缘由，且部分研究观察因子多变量的控制不严格。

9.2 关节液中相关激素水平及蛋白表达水平

以MMP-3为代表的基质金属蛋白酶含量升高，可激活MMP-1.8.9等蛋白酶，加速软骨胶原的病理性降解，激活间质胶原酶，加速胶原、细胞外蛋白多糖、Ⅳ型胶原等基质蛋白底物的降解，促进关节软骨的进行性破坏，OPN与T细胞表面整合素受体结合，可抑制体液免疫而促进细胞免疫，双向调节炎症反应及其中间产物的水平，促进毛细血管生长，诱导被损坏的软骨细胞凋亡，而uPA、uPAR、OPG可促进骨细胞增殖，PAI-1、BGP可抑制破骨细胞增殖，Integrinβ1、Col-Ⅱ、Aggrecan吸水后形成有黏弹性的凝胶，对抗压应力分散冲击。软骨SIRTl可抑制p53表达抑制软骨细胞的凋亡，刺激滑膜内衬B性滑膜细胞可HA，从而降低滑膜的通透性、润滑关节面、控制炎性递质的扩散，脑及脊髓中的5-HT、NE、DA、L-ENK在脊髓及脊髓以上水平，调节镇痛物质的下行释放，良性调节中枢各水平的β-EP来缓解KOA疼痛为主的症状的。然而以上过程是一整体的环环相扣的链式反应，相关研究只能解释其中某项因子的变化并不能整体描述以上反应的整体过程，也不能解释相关指标变化对其他因子的影响程度，而且关于有关蛋白表达的研究相对较少不能详细揭示相关蛋白的表达对KOA的影响。

9.3 骨内血流变、骨内压及关节生物力学

血液黏稠度性、聚集性、血液流变学和动力学性质的改善，减轻静脉回流障碍，降低骨内压，减少炎症产物等病理性废物的堆积，致使的骨内微循环的改变、静脉的瘀滞，产生骨内高压、影响骨小梁微细骨折的再愈合、造成软骨缺血性坏死，导致软骨下骨质的变硬，引起关节软骨机械性的损伤，针刺治疗可改善应力、位移、应变、弹性模量和枯弹性特性等韧带的生物力学指标与疼痛、肿胀、步态、活动度等行为学指标。以上研究创伤较小，能够较直观的展现相关病变机理，但对检测设备要求较高，检测方法复杂成本大，不利于大样本研究。

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1001-6910(2017)09-0074-04

R684.3

:B

2017-03-31

(编辑 田晨辉)

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.09.31

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