中医药协助治疗呼吸机相关性肺炎的研究进展

冯文涛 蔡文君 赵 雷 奚 耀 严 理 沙媛媛 郭 健 钱风华 钱义明△

（1.上海中医药大学岳阳临床医学院，上海201203；2.上海中医药大学附属曙光医院，上海201203；3.上海中医药大学附属岳阳中西结合医院，上海200437）

中医药协助治疗呼吸机相关性肺炎的研究进展

冯文涛1蔡文君2赵 雷3奚 耀3严 理3沙媛媛3郭 健3钱风华3钱义明3△

（1.上海中医药大学岳阳临床医学院，上海201203；2.上海中医药大学附属曙光医院，上海201203；3.上海中医药大学附属岳阳中西结合医院，上海200437）

呼吸机相关性肺炎致病菌、诊断和治疗不同于一般的肺炎，发病率和病死率居高不下，一直是重症医学科研究的热点问题；随着广谱抗生素的使用，痰培养和下呼吸道分泌物培养的结果显示耐药菌株不断增加，并呈现泛耐药趋势，抗生素的使用面临着前所未有的挑战。中药现代化研究为合理干预呼吸机相关性肺炎提供了优势前景，中药不仅有杀菌、抑菌、还能提高机体免疫力，同时逆转耐药菌的作用，本文旨在总结国内近10年来中医药协助治疗呼吸机相关性肺炎的研究进展。

中医药 呼吸机相关性肺炎 辨证论治 研究进展

呼吸机相关性肺炎（VAP）是指患者接受有创机械通气 （包括气管插管或气管切开）48 h后或拔管48 h以内出现的肺实质感染，是重症监护室医院获得性肺炎中最严重的并发症之一[1-2]。国内文献显示，VAP的发病率达43.1%，病死率达51.6%[3]，国外研究显示，重症监护室VAP发病率达25%，病死率达34.1%～45.5%不等[4-5]；患者一旦发生VAP，极易导致脱机困难、延长住院时间、增加治疗费用和死亡风险[6]。因此，VAP一直成为国内外重症医学科研究的热点问题。

1 呼吸机相关性肺炎的西医现状分析

根据临床流行病学调查显示[7-8]：目前国内导致VAP的主要致病菌包括革兰阴性杆菌 （鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、嗜麦芽窄食单胞菌为主）、革兰阳性球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MARA和耐甲氧西林表皮葡萄球菌MARE为主）和真菌（白色假丝酵母菌为主）。随着广谱抗生素的使用，尤其是VAP长期大剂量联合使用抗生素，导致革兰阴性杆菌存在较严重的耐药现象，混合感染现象严重[8]；临床中VAP患者长期的制动、营养不良、全身防御机能下降、平卧位等客观不利因素，再加上长时间的机械通气、口咽部定植菌的移位，身体高度的应激状态导致胃肠黏膜屏障受损和长期使用H2受体拮抗剂改变胃内pH值等诱发胃肠道菌群微生态失衡和易位[9-10]。以上不利因素提示，单纯依靠甚至联合使用抗生素来处理多重耐药菌，已经成为棘手问题，急需探寻新的解决方案。

现代药理研究证实[11-12]，中药不仅有杀菌、抑菌、提高机体免疫力的作用，同时能够逆转耐药菌的作用，包括中药清除质粒作用和增敏作用；为中药早期合理干预VAP提供了优势前景。

2 中医对呼吸机相关性肺炎的认识

2.1 中医对VAP的病因病机认识 中医学并未见“呼吸机相关性肺炎”具体病名的论述，这可能与VAP的特点有一定关系，首先VAP的发病与季节、气候无关；其次VAP的发病与自身正气受损直接相关，正如《素问·刺法论》和《素问·评热病论》记载“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”，正虚是发病的内因，邪实是发病的外因；因此本病的病机属于“正虚邪实”。根据其临床症状，当归属于传统中医学“伤寒”“喘证”“痰饮”“咳嗽”“伏邪”“肺痈”“肺胀”“风温” 等病的范畴，《灵枢·经脉》云“肺手太阴之脉……是动则病肺胀满，膨膨而喘咳”。《金匮要略》指出“肺所生病者，咳而上气……其人喘，目如脱状”。《灵枢·胀论》曰“肺胀者，虚满而喘咳”。

2.2 中医对VAP的病位、病性和趋势的认识 呼吸机相关性肺炎病位其标在肺，因肺为贮痰之器；其本在脾肾，因脾为生痰之源，后天之本，肾为先天之本，万物之始也；由于肺朝百脉，经络循走全身，与大肠相表里；《灵枢》载有“肺合大肠，大肠者，传导之府”，建立有创人工通气，人体防御机能下降，邪乘虚而入，入里化热，热灼津液，炼液成痰，痰热郁肺，肺失宣降，清肃失司，气不下行，津不下达，可引起发热、胸闷、咯黄脓痰，呼吸急促，腑气不通，肠燥便秘等，舌红，苔厚腻，脉促或数。本病具备伏邪温病“不与暴感门同法”的特殊病性，“痰、热、瘀、虚”构成本病的四大病机，治疗时除注重清肺化痰为主外，还应兼施以益气固本、行气化瘀之品，才能清补兼施，痼疾向愈。吴鞠通《温病条辨》曾记载“实者单病躯壳易治，虚者兼病脏腑夹痰饮腹满等证，则难治矣。”

3 中医药协助治疗VAP的进展

3.1 中医药剂型及介入途径 中药汤剂鼻饲，胃肠道是人体内最大的细菌库和内毒素库，当人体免疫机能下降时，人体内微生态平衡被打破，易造成菌群易位[10]。中药汤剂鼻饲避免了误吸入肺，降低了误吸性肺炎发生风险，蒋联章运用半夏泻心汤鼻饲预防治疗VAP，明显缩短了ICU患者住院时间和机械通气时间[13]。刘晓霓、张喜平等研究证实半夏泻心汤有促进胃肠蠕动作用，减少胃溃疡的发生，对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌有抑制作用。在一定程度上保护了胃肠黏膜屏障，减少菌群移位的发生[14-15]。周应等临床研究表明：运用生大黄鼻饲入胃可以降低VAP的发生率[16]。现代实验及临床研究证实：大黄具有抗内毒素和广谱的抗菌作用，对大肠杆菌，金黄色葡萄球菌、链球菌等细菌及真菌都有较强的抗菌作用，同时对多种炎症因子及炎症介质均有抑制作用，如TNF-α、IL-1、PAF等，同时还可以清除氧自由基，促进胃肠蠕动、改善胃肠道微循环和维护黏膜屏障[17-18]。中药注射液，中医基础理论认为“脉为血之府也”，血生于心，藏于肝，统于脾，灌于肺，注于肾。药物由血府，流灌于肺，以达治疗效果，中药现代化借助于西医的有效提取技术为此项干预途径提供了可能，并取得了一定的成果。热毒宁是青蒿、金银花和栀子三味药材提取精制而成的注射液。刘传枝使用热毒宁静脉辅助治疗VAP，结果显示：该注射液具有抑制炎症因子（TNF-α）和炎症介质（IL-8、IL-1β、IL-6）的作用[19]。侯兴志等运用痰热清静脉辅助治疗VAP，得出的研究结论是痰热清可以降低机械通气时间、住ICU时间及抗生素使用时间[20]。余应喜等研究发现，醒脑静注射液在辅助VAP综合治疗中，通过抑制过度的炎症反应，部分恢复机体免疫功能，有助于减弱VAP后继发多脏器功能损害[21]。崔金玲的研究结果证实，血必净辅助治疗组的呼吸机相关性肺炎的发生率，病死率较单纯西药治疗组降低，ICU住院时间，呼吸机治疗时间以及抗生素使用天数较单纯西药组缩短[22]。鲁秋芳等研究结果都显示，辅助治疗后的效果均优于单一西医抗生素治疗[23-24]。中药雾化吸入，人体的肺大约有3亿个肺泡构成，平静呼吸时肺的表面积大约有50～60平方米；深呼吸时表面积甚至达到100平方米之大，肺的生理特点为中药雾化提供优势条件，可以使药直达病所，直接吸收，也体现了中医学中的急则指标的理念。廖钢等运用清肺化痰汤雾化辅助治疗VAP，联合西药以10 d为1个疗程，结果总的有效率为90%，显著高于单纯西药组的72.5%。肯定了中药雾化在临床中的应用价值[25]。梁群等研究证实清肺化痰汤雾化疗法能降低VAP患者的白细胞计数、降钙素原水平，APACHEⅡ评分结果较治疗前有统计学差异[26]。赵慧芳运用小青龙汤加味雾化治疗VAP，研究结果与廖钢、梁群的结论基本一致。以上均为中药开展雾化治疗VAP提供临床数据支持[27]。

3.2 中医辨证论治 清肺祛痰通络法：安亚东认为VAP的病机为痰热郁肺；患者机械通气、外邪乘虚而入，入里化热，热灼肺叶，炼液成痰，痰、热、瘀三者互结，致血败肉腐，其运用千金苇茎汤合桃仁红花煎辅助治疗VAP，7 d后该干预组患者的胸部CT炎症吸收范围及血气分析指标优于单纯西药组的患者[28]；贾维刚等运用芩贝益肺免煎颗粒辅助预防VAP，可以显著降低急诊患者住院时间，降低VAP的发生率，缩短抗生素的使用时间[29]；祁丽丽等研究结果证明经中药联合西药干预后可以降低VAP患者髓系细胞启动受体-1（sTREM-1）的水平；综合以上研究成果，为促进疾病的治愈，减少患者住院时间，改善预后，提供了新方案[30]。清肺健脾理气法：蒲微燕认为VAP的病机属本虚标实，病因属风温，病位在肺，病根在脾，正所谓脾为生痰之源，肺为贮痰之器，治以清肺解毒、理气化痰为其标、健脾扶正顾其本；其运用清肺健脾理气解毒汤鼻饲辅助治疗VAP，14 d为1疗程，结果中药干预组治疗后患者的白细胞、C反应蛋白、降钙素原、中医证候积分及临床肺部感染评分较治疗前下降明显。外周血T淋巴细胞是反映机体细胞免疫状态较好的指标，且CD+4和CD+8 T淋巴细胞在免疫调节和免疫自稳中起着十分重要的作用，积极参与机体防御反应，此次研究发现组治疗后外周血CD+3、CD+4细胞计数较治疗前明显增高，说明中药在一定程度上具有增加机体免疫功能的作用[31]。穆亚玲等运用疏肝健脾汤辅助治疗VAP，总的有效率为96.7%，显著高于单纯西药的80%有效率[32]。王益斐等研究，得出了运用四逆散合半夏泻心汤辅助治疗VAP可改善VAP患者的临床症状，缩短机械通气时间，尽早实现目标肠内营养量，提高免疫功能，降低28 d死亡率的结论[33]。徐坡等认为VAP的病机为肺气受损，宗气不足；他脏病变累及于肺，肺失肃降，聚液成痰，发为肺衰，不能助心行血，呼吸急促；其运用大剂量生黄芪辅助治疗VAP，在一定程度上可以增加呼吸肌肌力，提高脱机的成功率[34]。赵柏庆等运用加味补肺汤辅助治疗VAP，研究结果与徐坡相一致，并且该研究证实对白细胞、降钙素、C反应蛋白均有抑制作用[35]。刘继超等运用二陈汤合麻杏甘石汤辅助VAP与单纯西药治疗结果显示，中药辅助治疗组的白细胞计数、血清PCT、APACHEⅡ的评分、机械通气时间、住院时间改善情况优于单纯西药组[36]。郑远方运用麻杏石甘汤辅助治疗VAP，研究结果与刘继超等基本一致[37]。郦岳等认为，VAP的病机为肺气壅塞，肺失宣降，气不下行，津不下达。中医学认为“肺与大肠相表里”，经络上存在络属关系，六腑以通为顺，以闭为逆；因此常肺气损伤常合并胃肠功能障碍或肠麻痹，这还与患者长期卧床、制动、机体防御能力下降密切相关。应用厚朴排气合剂 （小承气汤合木香）鼻饲辅助治疗VAP，治疗7 d后，患者腹围、肠鸣音、腹内压均得到改善，且效果优于单纯西药组[38]。久病耗气，久咳伤肺及肾，气为血之帅，血为气之母，气行则血行，气虚则血停，血停则成瘀血，程玲等受徐经世教授的黄灵川七颗粒（由生黄芪、灵芝、川芎、田七、仙鹤草、女贞子、藕节、炙甘草组成）的启发，认为病肺久者必致咳嗽喘哮，病机归属于气虚血瘀。应用黄灵川七颗粒鼻饲辅助治疗VAP，研究结果显示：中医药干预组临床症状、IL-6、C反应蛋白的水平均优于单纯西药组[39]。李保军等运用清解复脉汤辅助治疗VAP，结果总的有效率达80%。并且中药联合西药组可以明显缩短患者的机械通气时间、住院时间，改善体温及支气管分泌物的性状[40]。

4 小 结

纵观国内中医药干预VAP的措施，始终紧紧围绕VAP的四大病机“痰、热、瘀、虚”，需要注意的是VAP的“证”在不断变化，我们要懂得审证求因，辨证施治，因人制宜，而不是一味的生搬硬套；目前中医药干预措施所面临主要问题有以下几点。1）口服易导致误吸。引起误吸性肺炎，引发新的病灶，然鼻饲入胃肠所面临的是反流现象，胃内容物反流会影响胃内PH值的变化，这样就为细菌提供了优势土壤，定植菌移位至口咽部，肠道菌群易位，最终引发机体菌群失调。2）中药注射剂。中药提取物还停留在单体水平，并且药物的纯度还有待进一步提高，不少中药注射剂在应对体质虚弱的患者，应激性脉管炎层出不穷，变态反应出现的概率居高不下，甚至诱发过敏性休克现象，使用起来未免心有余悸。3）中药雾化。中药汤剂是悬浊液，雾化后的有些微小颗粒不一定发挥治疗作用，即使发挥治疗作用，长期使用也易导致在肺内堆积，加上VAP患者大多长期卧床、平躺、排痰能力欠佳，久而久之就会导致医源性的坠积性肺炎。

5 展 望

综上所述，探索中医药新的干预途径，积极拯救VAP耐药菌群迫在眉睫，中医学讲 “肺与大肠相表里”，药物经大肠吸收入血，血液流灌于肺，再经肝肾解毒，排出体外，达到治疗效果。中医灌肠疗法是中医外治法中最常见也是最实用的方法之一，此外，大肠周围丰富的动脉、静脉、淋巴丛为中药灌肠提供的优势条件。文献研究证实[41]：药物既可以经直肠静脉吸收入血，进入肝脏，还可以经中、下直肠静脉吸收入血，进入下腔静脉，两者均进入体循环，这与陈德昌提出的“肠-肝-肺”轴相一致[42]；既避免了胃肠消化酶的破坏作用，又避免了肝脏的首过消除效应。最大限度的发挥药物的疗效。目前升降散在治疗优势病种脓毒症方面，已取得初步成效；在抗炎方面逐步得到论证，为进一步了解其作用机制，尚且需探索研究。此外，目前中医针法，灸法具备双向免疫调节作用，耳穴辅助调节功效，如若能够配合中医传统针法、灸法联合耳穴及中医药如升降散保留灌肠辅助治疗VAP，势必将为VAP联合集束化的治疗开拓新的视野和思路。

[1]Rana güder，Gökhan Ceylan，Hasan Agn，et al.New parameters for childhood ventilator associated pneumonia diagnosis[J].Pediatr Pulmonol，2017，52（1）：119-128.

[2]焦洋，黄怡.《2014 NICE临床指南：成人社区和医院获得性肺炎诊断和管理》解读[J].中国实用内科杂志，2015，35（5）：411-413.

[3]谢素红.ICU呼吸机相关性肺炎发生的原因分析及研究[J].中国医学创新，2012，9（3）：160-162.

[4]Dahiya Ujjwal.Decontamination with chlorhexidine gluconate reduces the incidence of ventilator associated pneumonia[J].The Nursing Journalof India，2013，103（2）：89-91.

[5]MuratYalc，nsoy，Cuneyt Salturk，Hurye Berk Takr，et al.Case fatality rate related to nosocomial and ventilator-associated pneumonia in an ICU：a single-centre retrospective cohort study[J].Wiener klinische Wochenschrift，2016，128（3-4）：110-112.

[6]Bukhari Syed Z，Hussain Waleed M，Banjar Abdulhakeem A，et al.Application of ventilator care bundle and its impact on ventilator associated pneumonia incidence rate in the adult intensive care unit[J].Saudi Medical Journal，2012，33（3）：278-283.

[7]赵志海，黄建安，华文良，等.ICU呼吸机相关性肺炎的病原菌及高危因素研究[J].临床肺科杂志，2013，18（3）：468-470.

[8]曹萌，邹林，罗燕萍.呼吸机相关性肺炎高龄患者病原菌分布及耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2012，22（1）：200-202.

[9]刘晓兰.大黄对危重病患者胃肠功能衰竭及多器官功能障碍综合征的防治研究[J].中药药理与临床，2014，30（6）：172-174.

[10]冯文涛，蔡文君，钱义明，等.脓毒症胃肠道功能紊乱的中西医治疗概况[J].中国中医急症，2015，24（9）：1583-1586.

[11]杭永付，薛晓燕，方芸，等.中药抗菌和逆转耐药作用机制研究进展[J].中国药房，2011，22（47）：4504-4507.

[12]孙艺方，杜利利，周乐，等.紫花地丁抗菌活性成分研究[J].中国中药杂志，2011，36（19）：2666-2670.

[13]蒋联章.半夏泻心汤预防呼吸机相关性肺炎临床观察[J].新中医，2012，44（9）：22-24.

[14]刘晓霓.半夏泻心汤及其类方对胃运动影响的作用机理及物质基础研究[D].北京：北京中医药大学，2004.

[15]张喜平，周田美，董晓勤，等.黄芩苷注射液体外抗菌作用实验研究[J].医学研究杂志，2006，35（8）：39-41.

[16]周应，周建平，蒋小春，等.大黄在预防创伤后呼吸机相关性肺炎中的价值[J].现代实用医学，2007，14（12）：939，941.

[17]陈德昌，景炳文，杨兴易，等.大黄对创伤后危重病脓毒症患者的治疗作用[J].中华创伤杂志，2003，19（1）：17-19.

[18]焦东海，杜上鉴.大黄研究[M].上海：上海科学技术出版社，2000：8.

[19]刘传枝.热毒宁注射液对老年呼吸机相关性肺炎的辅助治疗作用及对患者TNF-α、IL-8、IL-1β、IL-6水平的影响[J].中药材，2014，37（12）：2315-2317.

[20]侯兴志，王柏林，李江泉，等.痰热清联合抗生素治疗ICU呼吸机相关性肺炎疗效评价[J].中药与临床，2015，6（6）：38-39.

[21]余应喜，汪飞，周发春.醒脑静注射液对呼吸机相关性肺炎患者免疫因子和临床预后的影响[J].激光杂志，2009，23（5）：90-91.

[22]崔金玲.血必净对严重脓毒症并发呼吸机相关性肺炎发病率的影响[J].临床肺科杂志，2008，13（12）：1552-1553.

[23]鲁秋芳.鱼腥草注射液经纤支镜灌洗治疗呼吸机相关性肺炎的临床疗效[J].中外医疗，2012，32（20）：80-81.

[24]林彬.参麦注射液辅助治疗呼吸机相关性肺炎31例疗效观察[J].海南医学，2012，23（11）：47-48.

[25]廖钢，陈家前.清肺化痰汤雾化联合西药治疗呼吸机相关性肺炎随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志，2015，29（12）：124-126.

[26]梁群，杨滢.清肺化痰汤雾化治疗呼吸机相关性肺炎疗效及血清PCT水平变化的研究[J].中医药信息杂志，2013，30（2）：49-51.

[27]赵慧芳.小青龙汤加味雾化治疗呼吸机相关性肺炎的临床观察[D].哈尔滨：黑龙江中医药大学，2014.

[28]安亚东.千金苇茎汤合桃仁红花煎治疗呼吸机相关性肺炎的疗效观察[J].陕西中医，2016，37（7）：838-839.

[29]贾维刚，武猛，王怀泉.芩贝益肺免煎颗粒防治急诊ICU呼吸机相关性肺炎的研究[J].黑龙江中医药，2011，54（2）：10-11.

[30]祁丽丽，钱义明，王重卿，等.清金化痰汤对呼吸机相关性肺炎sTREM-1影响的研究[J].辽宁中医杂志，2014，41（2）：256-258.

[31]蒲微燕.清肺健脾理气解毒汤联合西药治疗呼吸机相关性肺炎的临床研究[J].中国中医药科技，2016，23（6）：646-648.

[32]穆亚玲，牛红星.疏肝健脾汤对呼吸机相关性肺炎患者的治疗影响分析[J].吉林医学，2011，32（15）：2980.

[33]王益斐，张贇华，郦岳.四逆散合半夏泻心汤在呼吸机相关性肺炎治疗中的应用[J].中国中医急症，2014，23（4）：689-691.

[34]徐坡，孙腾.大剂量生黄芪配合西药治疗呼吸机相关性肺炎疗效观察[J].陕西中医，2014，35（10）：1282-1284.

[35]赵柏庆，叶广林，林振荣，等.加味补肺汤治疗呼吸机相关性肺炎疗效探讨[J].湖南中医杂志，2014，30（6）：40-42.

[36]刘继超.二陈汤合麻杏甘石汤联合西药治疗呼吸机相关性肺炎患者的疗效观察[J].中国民康医学，2015，27（19）：79-80.

[37]郑远方.麻杏石甘汤联合头孢他定治疗呼吸机相关性肺炎疗效分析[J].中外医学研究，2013，11（28）：25-26.

[38]郦岳，王业莉，王益斐，等.厚朴排气合剂对呼吸机相关性肺炎合并胃肠道功能障碍的治疗体会[J].全科医学临床与教育，2015，13（2）：218-219.

[39]程玲，俞兴群，汪婷婷.黄灵川七颗粒冲剂对气虚血瘀型呼吸机相关性肺炎的疗效分析[J].中医药临床杂志，2013，25（10）：868-869.

[40]李保军，许志强.清解复脉汤治疗呼吸机相关性肺炎临床观察[J].中国中医急症，2015，24（5）：933-934.

[41]陈德昌，杨兴易，姜兴禄，等.大黄对胃肠道血流灌注影响的临床与实验研究[J].中国中西医结合杂志，2000，20（7）：515-518.

[42]陈德昌.大黄对肠源性脓毒症防治的基础与临床研究[D].上海：第二军医大学，2003.

R563.1+9

A

1004-745X（2017）10-1793-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.10.033

上海市卫生和计划生育委员会（201540243）；上海市卫生和计划生育委员会（TSJS2016025）

△通信作者（电子邮箱：qianym2004@163.com）

2017-06-10）