慢性难治性荨麻疹的诊断及治疗策略

李邻峰 王楷

100050北京，首都医科大学附属北京友谊医院皮肤科（李邻峰）；首都医科大学石景山教学医院皮肤科（王楷）

·专论·

慢性难治性荨麻疹的诊断及治疗策略

李邻峰 王楷

100050北京，首都医科大学附属北京友谊医院皮肤科（李邻峰）；首都医科大学石景山教学医院皮肤科（王楷）

慢性荨麻疹（chronic urticaria，CU）是皮肤科常见病，多数病因不明、诱因复杂多样，治疗效果并不尽如人意。国内外指南均推荐一种常规剂量非镇静二代抗组胺药作为CU的一线治疗，但临床研究显示，有10% ～ 50%的患者不能有效控制症状［1⁃3］，这些CU被学者称为慢性难治性荨麻疹。其中一部分即使将抗组胺药物增加至4倍剂量，依然无效，称为抗组胺类药物抵抗性荨麻疹［4⁃6］。现对慢性难治性荨麻疹的诊断现状及治疗策略进行探讨。限于篇幅，本文仅涉及成年人慢性难治性荨麻疹。

一、诊断

虽然并不少见，但国际上尚无公认的慢性难治性荨麻疹的诊断标准。要诊断本病，必须满足两个条件。首先需要符合CU的诊断标准，排除其他类似的疾病。使用一种常规剂量二代抗组胺药治疗2周后，疗效不佳；即症状依然存在，每周≥3 d出现风团及瘙痒，伴有或者不伴有血管神经性水肿。根据国际荨麻疹指南［5］：单日荨麻疹活动度评分＞2分，或每天评分连续7 d荨麻疹活动度评分总分下降＜25%，即使在服药期间患者生活质量也较差［4⁃5］。如果原使用的二代抗组胺药物（一种）剂量增加至常规剂量的4倍，治疗1～4周后，仍出现上述的症状和评分，则称为抗组胺药物抵抗性荨麻疹［6］。抗组胺药物抵抗性荨麻疹是慢性难治性荨麻疹的重型。

二、临床特征

目前还不能够单纯从临床表现上判定CU是否是慢性难治性荨麻疹。研究表明，本病好发于20～60岁女性［4⁃5，7］，具备慢性荨麻疹的特征性表现，给予一种常规剂量的二代抗组胺药物治疗后症状仍未明显改善；且临床症状重、风团数量多、发作频繁，风团持续时间长、症状评分高。患者日常生活质量明显降低。病程多数＞2年［5］。40%的患者伴发可诱导性荨麻疹，其中以皮肤划痕症最常见［5］；合并血管神经性水肿者占7%～40%［5］。容易伴发哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、甲状腺疾病、高血压、胃炎等疾病［5，8］。

三、实验室研究现状

1.常规实验室检查：国际最新指南不推荐对CU进行大规模实验室检查。常规实验室检测只推荐血常规、红细胞沉降率及C反应蛋白检测［6］。研究显示，抗组胺药物抵抗患者易出现外周血嗜碱性粒细胞数量减少，平均血小板体积增大，血清转氨酶轻度升高，C反应蛋白及血清补体C3、C5a水平升高［9］。而红细胞沉降率、血清抗溶血性链菌O、类风湿因子水平与抗组胺药物治疗效果无关。也无尿粪常规、血糖、血脂、肾功能异常的报道。

研究发现，在CU的发作期，患者外周血嗜碱性粒细胞数目降低，但在风团及正常皮肤中可以检测到嗜碱性粒细胞。到疾病缓解期外周血嗜碱性粒细胞则恢复正常。研究也发现，嗜碱性粒细胞可以抑制抗IgE抗体引起的IgE受体介导的组胺释放［5］，因此，外周血嗜碱性粒细胞数目的降低可能与自身免疫性抗IgE抗体有关，可以作为自身免疫性荨麻疹的标志之一，值得深入研究。血清补体C3、C5a水平升高的原因和意义尚不明确。与瘙痒及变态反应迟发相明显相关的外周血嗜酸性粒细胞数目在难治性荨麻疹中未发现异常。

2.变态反应相关检测：CU患者血清总IgE水平升高，血清变应原特异性IgE阳性率也增高，但与疾病严重程度无相关性。与抗组胺药物的疗效也无明显关联［8］。由于真正由变态反应引起的CU很少，因此，对于每日发作或几乎每日发作的CU不推荐过敏原检测［6］。对于间断性发作的患者，过敏原检测的意义更大。变态反应在慢性难治性荨麻疹发病中的作用尚缺乏研究。与慢性难治性荨麻疹关系更大的可能是假性变态反应。观察过敏原是否与荨麻疹发病有关最好的办法是可疑变应原（过敏原检测阳性或者病史怀疑）回避试验。一般由速发型变态反应引起的荨麻疹，在停止暴露于可疑过敏原后24～48 h，荨麻疹的症状即会消失。而由假性变态反应原引起的荨麻疹，则需要连续停止暴露可疑物质3周左右，荨麻疹症状才会消失。因此，对于怀疑由食物引起的假性变态反应性荨麻疹，应该食用无可疑假性变态反应性食物3周。诊断食物过敏的金标准依然是双盲、安慰剂对照的口服激发试验。

3.可疑感染检测：国内一项多中心研究显示，CU患者中慢性胃炎、慢性乙型肝炎、扁桃体炎、中耳炎、尿道炎、阴道炎的发病率低，甚至低于一般人群［10］，提示相关感染可能不是CU患者首先开展的检查。国外报道CU与牙部感染、幽门螺旋杆菌感染等相关［11］。清除感染可以使部分患者受益。Magen等对46例抗组胺治疗抵抗的CU患者进行C13呼气试验检测，结果29例（63%）阳性，其中18例阳性患者服药清除幽门螺旋杆菌，16周后UAS评分显著降低，28周后5例（27.8%）症状完全缓解，而11例阳性患者未治疗症状无缓解。也有学者认为，清除幽门螺旋杆菌对CU症状改善无作用。对于可疑感染，尤其是幽门螺旋杆菌感染的筛查是国际最新指南推荐的扩展实验室检查项目之一［6］，对于难治性荨麻疹，建议进行可疑感染的筛查。

4.自身免疫检测：Grattan 等［12］最早发现部分CU患者血清内存在针对IgE及IgE Fc受体的自身抗体，将这些CU称为自身免疫性荨麻疹，并开发了检测试剂盒。在最新国内外荨麻疹诊治指南中，虽然不再提自身免疫性荨麻疹，但均推荐进行自身免疫学检测。抗IgE及抗IgE Fc∈R1α自身抗体与CU病程、症状相关性尚不明确。张杰等［13］研究显示，常规剂量抗组胺药物治疗有效的CU患者的血清抗Fc∈R1α抗体滴度低于无效者，抗Fc∈R1α抗体滴度高的患者可能对常规抗组胺药治疗抵抗。

自 体血清 试验（autologous serum skin test，ASST）是唯一可以广泛应用的自身免疫检测试验。阳性结果表示血清中有功能性自身抗体和组胺释放因子。本试验特异性并不强，40%～45%的正常人也可以出现阳性反应［6］。ASST在CU患者中的阳性率为4.1%～76.5%，在抗组胺药物抵抗性荨麻疹患者中的阳性率为74%，高于抗组胺药物有效的CU患者及健康人［8］。一些研究认为，ASST阳性的患者需要更多的抗组胺药，但也有相反意见［7］。使用自体血清激发的体外嗜碱性粒细胞组胺释放试验可能特异性更好，值得进一步研究［6］。

其他自身抗体如，血清抗核抗体及甲状腺自身抗体如抗甲状腺球蛋白抗体及抗甲状腺过氧化物酶抗体，在CU患者中的阳性率分别为10%～14%及15%～25%。这些抗体阳性的患者易出现抗组胺药物抵抗。ASST阳性的CU患者，如果血清中又检测出抗甲状腺抗体，对常规剂量一种抗组胺药物的治疗也往往无效。也有些学者认为抗甲状腺抗体阳性多为伴随现象，与药物反应无关。国际最新荨麻疹指南推荐荨麻疹进一步检查项目包括甲状腺自身抗体及甲状腺功能的检测。抗体阳性者提示存在自身免疫性荨麻疹，治疗往往效果差，而甲状腺功能低下者可行甲状腺素治疗［6］。

5.凝血及纤溶系统：CU患者外周血凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间正常。有报道凝血酶原激活片段F1+2、D二聚体、凝血因子Ⅶ、凝血酶⁃抗凝血酶复合物、纤维蛋白原及降解产物及可溶性的纤维蛋白单体复合物水平较正常人群显著升高，并与疾病的严重程度相关。其中D二聚体水平增高的CU患者临床症状更为严重，对抗组胺药反应性差［14］。

6.肿瘤筛查：CU与肿瘤没有明显关联，因此，无论是否是难治性荨麻疹，均不推荐进行肿瘤筛查。但是对于有可疑肿瘤存在的患者，比如短期内体重明显下降者，可以筛查肿瘤［6］。

7.组织病理学：皮肤活检的主要目的是鉴别荨麻疹性血管炎，否则不需要进行组织病理学检查。研究也发现，有些荨麻疹组织病理学检查可以见到明显的淋巴细胞、嗜中性粒细胞或者嗜酸性粒细胞浸润，这些情况单纯抗组胺治疗往往效果较差。

8.其他：Kim等［7］研究发现，血清Clusterin 蛋白水平可用于早期判定慢性荨麻疹患者是否对抗组胺药物有效。当血清Clusterin水平＜202 μg/ml，ASST阴性时，92.3%患者对抗组胺药无效。

四、治疗策略

国外指南推荐CU的一线治疗是常规剂量一种二代抗组胺药物治疗，对于一线治疗无效的慢性难治性荨麻疹，首选的二线治疗方案是增加抗组胺药物的剂量［6］。研究发现，当抗组胺药物增加剂量到2或3倍时，症状缓解率明显提高。增加至4倍时将近75%的CU患者可以控制症状。目前已证实用到4倍剂量有效的二代抗组胺药物有西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、比拉斯汀及卢帕他定［6］。最近，Guillén⁃Aguinaga等［15］对CU患者抗组胺药物剂量增加至4倍的系统回顾和荟萃分析显示，剂量增加可以明显改善瘙痒，但对风团数量依然没有有效的控制。

根据我国的国情，国内指南［16］建议常规剂量二代抗组胺药物使用1～2周后不能有效控制症状时，二线治疗可以有以下多种选择：①更换品种或增加2～4倍剂量；②联合第一代抗组胺药；③联合第二代抗组胺药；④联合抗白三烯药物，特别是对于非甾体抗炎药诱导的荨麻疹。其中更换品种存在着再次治疗失败的风险，一旦更换品种后依然无效，患者肯定不会满意。而由于当前医患关系的影响及医疗保险政策的要求，超出药品说明书剂量用药也存在一定困难，因此建议首选2～4种抗组胺药物联合治疗。考虑到长期用药对患者学习和认知能力的影响，最好联合使用第二代抗组胺类药物。联合临床上患者没有使用过的抗组胺药比联合患者使用过的抗组胺药物可以提高患者的依从性，因此会提高疗效。也可以联合白三烯拮抗剂。国外有报告［17］，白三烯拮抗剂孟鲁司特联合西替利嗪及法莫替丁治疗难治性荨麻疹可将有效率提高至66.7%。疗程同样以3个月为1个疗程。在症状完全控制的情况下，可以逐渐减少剂量或者品种，比如3种药物联合，改为两种联合再逐步递减用药种类；每日给药改为隔日给药，然后隔两日给药等，缓慢减量直至停药。阿伐斯汀每日3次给药，减量时可能更容易让患者接受。

上述治疗无效的患者，需要三线药物治疗［6，16］。研究显示，糖皮质激素能控制50%抗组胺药物治疗无效的CU，然而减量或停药后大部分患者会复发。国际指南推荐剂量为泼尼松20～50 mg/d，短期使用，症状控制后即停药，疗程不超过10 d［6］。为保证疗效，建议起始泼尼松0.5 ～ 1.0 mg·kg⁃1·d⁃1。环孢素可完全或基本控制约2/3的抗组胺药抵抗性CU的症状。剂量3～5 mg·kg⁃1·d⁃1，分2 ～ 3次口服。奥马珠单抗对慢性抗组胺药物抵抗性CU有肯定疗效。剂量为150 mg或300 mg，每隔4周皮下注射，有效率可达75%以上，无严重不良反应。其他如甲状腺素、抗凝剂、柳氮磺胺嘧啶、甲氨喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、咪唑立宾、他克莫司、IVIG、血浆置换均有成功治疗难治及抵抗性荨麻疹的案例，但都为个案报道，缺乏随机对照试验，仅在特殊的病例慎重使用。

五、结语

慢性难治性荨麻疹并不少见，其发病机制尚未阐明，尚无明确的生物学标记物或临床特征可以协助早期诊断。建议：①开展多中心大样本前瞻性研究，明确临床中常见第二代抗组胺药物治疗CU的有效率，以筛选出更高效、安全的第二代抗组胺药，提高临床一线治疗的有效率；②加强慢性难治性荨麻疹的临床及常规实验室检查特征研究，寻找与慢性难治性荨麻疹有关的临床症状及常规实验室检查特征，比如验证外周血嗜碱性粒细胞计数降低的CU是否一定是慢性难治性荨麻疹；③明确变态反应、假性变态反应、感染及自身免疫在慢性难治性荨麻疹发病中的比重及检测意义；④加强慢性难治性荨麻疹生物标记物的研究；⑤治疗方面，除了国际推荐的抗组胺药剂量增加至4倍外，联合治疗似乎更加符合我国现状，需要进一步加强研究。

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李邻峰，Email：zoonli@sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.01.001

2016⁃08⁃12）

（本文编辑：吴晓初）