内脂素、网膜素与妊娠期高血压疾病关系的研究进展

王桃桃，祁文瑾

(昆明医科大学第一附属医院产科，云南 昆明 650000)

[围产医学研究]

内脂素、网膜素与妊娠期高血压疾病关系的研究进展

王桃桃，祁文瑾

(昆明医科大学第一附属医院产科，云南 昆明 650000)

妊娠期高血压疾病(HDCP)是妊娠期特有的疾病，可造成孕产妇子痫发作，产时、产后出血，胎儿窘迫，甚至死亡，对母婴危害极大。脂肪组织是脂质储存的场所，可分泌脂肪细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)、瘦素等，参与调节糖脂代谢及炎症反应。内脂素(visfatin)和网膜素(omentin)是近几年新发现的脂肪细胞因子，文献报道其可能对HDCP的发生、发展产生影响，但结论并未统一。

脂肪细胞因子；内脂素；网膜素；妊娠期高血压疾病

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是产科常见疾患，发病率为3%～8%，可造成孕产妇子痫发作，产时、产后出血，胎儿窘迫，生长受限等，是导致产妇和胎儿死亡的最常见原因[1]。目前认为HDCP的发生与滋养细胞侵袭异常、免疫调节功能异常、内皮细胞损伤、胰岛素抵抗、遗传因素和营养因素有关，国内外已有大量关于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白细胞介素(interleukin,IL)、瘦素等在HDCP患者血清及胎盘组织中高表达的文献报道，证实HDCP的发生与炎症反应或/和胰岛素抵抗有关[2-4]，但其确切发病机制尚未完全明确。其中，脂肪因子在HDCP中的作用逐渐引起重视，作为新发现的脂肪因子，内脂素和网膜素与HDCP的相关关系倍受关注，多数研究认为内脂素和网膜素与HDCP相关，二者均通过影响胰岛素抵抗或参与机体炎症反应参与了HDCP的发生发展。也有学者持不同意见，认为内脂素和网膜素与HDCP无关。现就内脂素和网膜素与HDCP相关关系进展综述如下。

1内脂素与妊娠期高血压疾病

1.1内脂素的生物学特性

内脂素是近几年才开始研究的细胞因子。人类的内脂素基因位于7q22，全长34.7kb，包含11个外显子和10个内含子，其5’端有两个特殊的启动子区，近端启动子长约1.4kb，富含GC，有多个转录结合起始位点，远端启动子长约1.6kb，富含AT，含有多个TATA、CAAT盒及转录结合起始位点，两个启动子区都富含多种激素和化学应答调控元件。有资料指出内脂素是由473个氨基酸残基组成的可分泌蛋白，呈结晶状结构，主要以3种形式存在：与烟碱胺转磷酸核糖基酶抑制剂结合，与烟碱单核苷酸结合或者游离存在，三者均主要在内脏脂肪组织及巨噬细胞中高表达，在肝、肾、心脏、骨髓、淋巴细胞、胎盘、胎膜也存在不同程度表达。研究证实内脂素具有类胰岛素活性，参与糖代谢，促进脂肪的形成与分泌，其在血浆中的含量与内脏脂肪的多少呈正相关。

1.2内脂素与妊娠期高血压疾病

国内外学者对血清内脂素与HDCP关系的研究结果主要有以下几种。①内脂素的表达异常与HDCP有相关性且和病情轻重成正比：内脂素作为一种近几年新发现的细胞因子，已被证实可通过结合胰岛素受体的非胰岛素结合部位并激活胰岛素受体信号通路，模拟胰岛素作用，通过胰岛素抵抗来参与HDCP的发生[5]。Zulfikaroglu等测定了32例子痫前期(preeclampsia，PE)患者、32例正常孕妇及32例未妊娠妇女血清中内脂素的含量，结果显示PE患者血清内脂素水平显著高于正常孕妇组(P<0.001)和未妊娠妇女组(P<0.001)，且重度PE组显著高于轻度PE组(P<0.001)。②内脂素的表达异常与HDCP有相关性且和病情轻重成反比：HU等的研究结果证实PE患者血清内脂素水平显著低于非妊娠妇女(P<0. 05)和正常妊娠妇女(P<0. 05)，并且重度PE患者血清内脂素水平远远低于轻度PE患者(P<0.05)；王江玲等选取重度PE患者30 例、轻度PE患者30 例及正常孕妇40 例，采用酶联免疫吸附试验( ELISA) 法检测孕妇血清内脂素浓度，得出了同HU一致的结论，因而认为内脂素可促进平滑肌细胞的成熟，诱导血管内皮细胞生成。当内脂素水平下降时，平滑肌细胞的成熟与微血管形成过程受到干扰，血管内皮细胞受损，进而导致HDCP的发生。③内脂素的表达异常与HDCP有相关性但与病情轻重关系不明：研究证实内脂素不仅作为脂肪细胞因子发挥作用，而且可作为趋化因子通过旁分泌途径使巨噬细胞向泡沫细胞转化，进而释放TNF-α、IL-6等炎性因子，导致血管炎性反应增强，参与HDCP的发生[6]。 Zorba等[7]选取38例PE孕妇和38例无妊娠期合并症的正常孕妇，测定其血清内脂素含量，结果显示PE患者血清内脂素含量较正常孕妇显著升高(P<0. 001)。④内脂素的表达量和HDCP无相关性：Mazaki-Tovi等通过研究指出母体血清中内脂素浓度在PE患者和正常孕妇中的差别并无显著意义；而苏文华等对妊娠期高血压组、轻度PE组、重度PE组及正常对照组胎儿脐血血清中的内脂素含量进行比较，三组之间血清内脂素含量无显著差异，分析其原因，可能与胎盘屏障的保护作用有关。

关于胎盘内脂素表达与HDCP关系的研究较少，主要有以下三种结果：①内脂素的表达异常与HDCP有相关性且和病情轻重成正比：王江玲等通过检测胎盘内脂素蛋白及mRNA的表达证实，胎盘内脂素蛋白及mRNA相对表达量随PE程度的加重而逐渐升高，提示内脂素在HDCP的发生发展中起着重要作用，并且可作为判断HDCP发生发展程度的指标，但该结论和血清内脂素与HDCP的关系相反。②HDCP患者胎盘内脂素含量升高但与病情轻重关系不明：原玮等对29例PE患者和20例正常孕妇采用实时荧光定量PCR技术检测胎盘组织内脂素mRNA的表达水平，结果显示PE患者胎盘组织内脂素 mRNA 的表达水平显著高于正常孕妇，两者比较，差异有统计学意义(P<0.05)。③HDCP患者胎盘内脂素含量降低且与病情轻重关系不明：Kim等[8]对PE患者及正常孕妇各20例分别使用RT-PCR、免疫组织化学和免疫印记测定胎盘组织中内脂素的表达，结果均显示PE患者胎盘内脂素含量低于正常孕妇(P<0.05)，与国内研究存在差异，分析其原因，可能与国内研究样本量少或者人种本身有关，但确切原因还需更多研究证实。

2网膜素与妊娠期高血压疾病

2.1网膜素的生物学特性

网膜素是2003年由美国马里兰大学 Yang 等发现的特异性表达于网膜脂肪组织的细胞因子，主要在内脏脂肪中表达。网膜素蛋白的序列分析表明：其全长1269 bp，编码313个氨基酸的肽链，其中含有一分泌的信号序列和一纤维蛋白原相关区域。它有两种基因型，分别被命名为网膜素-1和网膜素-2，两者具有83%的氨基酸同源性，均位于染色体lq22-q23区，而前者是血液循环中的主要存在形式，核酸分子杂交免疫印迹实验分析表明前者在胎盘呈现高表达。研究证实，网膜素-1具有调节代谢、炎症及改善胰岛素抵抗等生物学功能，因此，其也被视为机体在代谢失衡状态下的一种保护性因子。

2.2网膜素和妊娠期高血压疾病

目前国内外学者对血清网膜素与HDCP关系的研究进展主要分为两方面：①网膜素表达异常与HDCP的发生有相关性且和病情轻重成正比：多数学者认为HDCP的发生与血管内皮细胞损伤及血管细胞因子合成障碍有关，炎性介质如TNF、IL-6、极低密度脂蛋白等可促进氧化应激，导致类脂过氧化物持续生成，从而引起血管内皮损伤。当血管内皮细胞受损时，血管舒张因子前列环素分泌减少，缩血管因子血栓素A2分泌增加，导致患者全身小动脉痉挛，而前列环素与血栓素A2比例下降，提高了血管紧张素Ⅱ的敏感性，使血压升高。网膜素可通过抑制p38、应激活化蛋白激酶的激活和环氧合酶同工酶的合成及过氧化物的产生而抑制血管细胞黏附分子-1的表达，使一氧化碳(NO)增多并促进血管的舒张[9]，提示网膜素可能通过抑制炎症反应来影响HDCP的进展。Liu等[10]对128例PE患者和96例正常孕妇血清网膜素-1水平进行测定，结果显示相比于正常对照组来说，PE患者血清网膜素-1水平显著降低，并且重度PE组显著低于轻度PE组；程波等选取正常健康孕妇、轻度PE孕妇、重度PE孕妇各30例，采用ELISA法检测所得血浆网膜素水平分别为(400.05±211.90)ng/L、(307.03±230.34)ng/L、(155.84±20.71)ng/L，三组两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)，重度PE组最低，健康组最高。提示网膜素可能作为独立的一种生物标记来影响子痫前期的发生发展和严重程度。②网膜素表达异常与HDCP的发生有相关性但和病情轻重关系不明：黄瑞等用ELISA法测定了42例高血压患者血浆网膜素-1水平，并将其与胰岛素抵抗指数做相关性分析，结果显示高血压组患者的网膜素-1水平显著低于健康对照组，血浆网膜素-1水平与体重指数、胰岛素抵抗指数、收缩压呈负相关，认为HDCP 患者存在胰岛素抵抗，而高胰岛素血症可导致NO合成下降和脂质代谢紊乱，影响前列腺素E2的合成，增加外周血管阻力并升高血压，网膜素-1可能通过胰岛素抵抗状态介导影响血管内皮功能，进而影响血压水平。目前未见关于胎盘网膜素表达与HDCP相关关系的研究报道。

3内脂素、网膜素和妊娠期高血压疾病

关于内脂素、网膜素两者在HDCP发生中的相互作用，目前研究较少：邱晓菲选取妊娠期高血压、轻度PE、重度PE及正常孕妇各30例，对其母血及脐血中内脂素、网膜素含量进行测定，结果显示：重度PE组血清内脂素含量明显高于轻度PE组和妊娠期高血压组，轻度PE组血清内脂素含量明显高于妊娠期高血压组；重度PE组血清网膜素含量明显低于轻度PE组和妊娠期高血压组，轻度PE组血清网膜素含量明显低于妊娠期高血压组；HDCP患者血清网膜素含量同内脂素含量之间呈负相关；内脂素和网膜素在HDCP患者新生儿脐血中的含量不存在显著差异；HDCP患者体内存在炎症损伤，其损伤与内脂素的高表达及网膜素的低表达有关。上述结果提示内脂素和网膜素均参与了HDCP的发生和发展，且二者之间呈负相关。熊海亮的实验结果表明空腹内脂素水平主要受收缩压影响，空腹网膜素水平主要受胰岛素抵抗指数和舒张压影响，而腰围、胰岛素抵抗指数、血尿酸是高糖刺激下血清网膜素的影响因素，提示内脂素、网膜素可能通过加重胰岛素抵抗、影响血管舒缩功能、造成内皮细胞损伤和促进动脉硬化形成等多种途径参与了高血压的发生和发展。

综上所述，内脂素和网膜素均可通过影响炎性因子的产生以及影响机体对胰岛素的敏感性来介导HDCP发生和发展，而两者之间又呈现负性相关关系，内脂素倾向于一种有害因子而网膜素更倾向于一种保护因子。但关于这两种细胞因子作用于HDCP的具体机制仍没有定论，特别是内脂素与HDCP的相关关系，国内外学者给出了不同甚至相反的结论。内脂素与网膜素相结合是否促进了HDCP的发生，两者在HDCP的致病作用中究竟是相互协同还是相互抑制，具体的作用机制，都需更多研究证实。

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[专业责任编辑：王慰敏]

Research progress of relationship between visfatin and omentin and hypertensive disorder complicating pregnancy

WANG Tao-tao, QI Wen-jin

(DepartmentofObstetrics,TheFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalCollege,YunnanKunming650000,China)

Hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP) is a pregnancy-specific disease. It can cause maternal epilepsy, postpartum hemorrhage, fetal distress, and even death. It’s very harmful to mother and infant. Adipose tissue is a place of lipid storage, and can secrete adipocytokines such as tumor necrosis factor (TNF), interleukin (IL), leptin and so on. These adipocytokines participate in the regulation of metabolism and inflammatory. Visfatin and omentin are newly discovered cytokines in recent years. It is reported that they can have an impact on the occurrence and development of HDCP, but the conclusion is not unified.

adipocytokines; visfatin; omentin; hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP)

2017-01-13

王桃桃(1991—)，女，昆明医科大学在读研究生，主要从事为围产医学的研究。

祁文瑾，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.08.047

R714.2

A

1673-5293(2017)08-1025-03