多原发肺癌的诊断与管理策略

金 梅 综述，赵绍宏 审校

(中国人民解放军总医院放射诊断科，北京 100853)

综述

多原发肺癌的诊断与管理策略

金 梅 综述，赵绍宏*审校

(中国人民解放军总医院放射诊断科，北京 100853)

随着MSCT技术的发展和低剂量CT筛查的广泛应用，多原发肺癌(MPLC)检出率逐年升高，尤其是越来越多表现为磨玻璃密度(GGO)的MPLC被检出。但目前的临床病理诊断标准、分子遗传学技术及处理原则尚不能满足MPLC的个体化需求。本文旨在对MPLC的诊断、雌激素浓度与同时MPLC(SMPLC)的相关性、MPLC的分子遗传学研究及管理策略进行综述。

肺肿瘤；突变；雌激素；诊断；处理策略

多原发肺癌(multiple primary lung cancer, MPLC)[1]是指在同一患者肺内的不同部位(单侧或同侧肺、相同或不同肺叶)同时或相继发生≥2个原发病灶的原发性肺癌，其组织学类型可相同或不同。依据发生时间间隔，MPLC可分为同时MPLC(synchronous MPLC, SMPLC)和异时MPLC(metachronous MPLC, MMPLC)。最初发生的癌称为首癌或初癌，之后发生的癌称重复癌或次癌。1924年，Beyreuther等[2]首先提出MPLC的概念，在尸体解剖中首次报道同时患有双侧MPLC合并肺结核的病例。随着影像学诊断技术和实验室检查的发展、老龄化人口的增多及对MPLC的重视，MPLC的发生率和检出率逐年升高，但目前尚无关于MPLC发生率的确切报道，且目前MPLC的诊断标准及管理策略尚存争议。MPLC的诊断及治疗应由多学科共同参与，并综合考虑临床情况、影像表现、病理类型及分子遗传学特征等。

1 MPLC的诊断

1975年，Martini等[3]首先提出了MPLC的临床诊断标准。SMPLC的诊断标准[3]:病灶位于不同部位且彼此独立；组织学类型不同；组织学类型相同时，位于不同肺段、肺叶或不同侧肺，且为不同原位癌，共同淋巴引流部位无癌，确立诊断时无肺外转移。MMPLC的诊断标准[3]：组织学类型不同；组织学类型相同时，需满足以下任意1条，①无瘤间隔期≥2年、源于不同原位癌、再发病灶位于不同肺叶或对侧肺；②共同淋巴引流部位无癌；③确立诊断时无肺外转移。1995年，Antakli等[4]对Martini等[3]的诊断标准进行了修订，如DNA倍体分析有助于鉴别MPLC与肺内转移，但未提出相关技术手段进行基因分析，其标准为：组织学类型不同；组织学类型相同需满足以下任意2条方可诊断，①病灶位于不同部位且相互独立；②癌前病变与之相关；③无纵隔及全身转移；④DNA倍体分析结果不同。2003年，美国胸科医师学会提出了新的MPLC诊断标准[5]，并在2007年[6]和2013年[7]做了更新。SMPLC的诊断标准：①组织学类型不同；②分子遗传学特征不同；③起源于不同原位癌；④组织学类型相同时，癌肿位于不同的肺叶且无N2、N3转移及无全身转移。MMPLC的诊断标准：①组织学类型不同；②分子遗传学特征不同；③起源于不同原位癌；④组织学类型相同时，无瘤间期≥4年且无全身转移(但2个病灶间隔时间2～<4年时，不能确定是MMPLC还是转移)。并且通过分析肺腺癌组织学亚型可鉴别MPLC每个病灶的组织学类型，通过检测分子标志物或基因点突变可分析MPLC每个病灶的分子遗传学特征；并强调MPLC的诊断应由多学科(放射科、呼吸科、胸外科、病理科)共同参与。目前研究发现，上述诸多诊断标准对于诊断MPLC并无明显差异，且目前对MPLC的诊断仍多采用Martini等[3]标准。

2 MPLC家族遗传及分子生物学研究

Li等[8]发现MPLC具有遗传倾向可能，有肺癌家族史的患者出现第2原发癌的可能性提高9倍，出现第3原发癌的可能性也明显高于无肺癌家族史的患者。在口腔多原发鳞癌的研究中，Slaughter等[9]首次提到“区域性癌化”概念，在同样致病因素条件下口腔内多发癌前病灶彼此独立发展为多原发病灶。Strong等[10]首次把MPLC的区域性癌化假说运用到呼吸系统疾病。这一学说认为，整个呼吸系统中，支气管肺泡上皮广泛异型增生，可能与致癌原介导的DNA改变有关，某些高级别异型增生的细胞先癌变，随时间的推移，其他不同部位处于不同级别的异型增生细胞相继基因突变，形成所谓具有独立且不同克隆来源的多原发肺癌可能，即MPLC每个病变表现为自身特异性基因表型。

既往诸多研究[11-12]报道，MPLC与肺内转移灶在克隆起源上存在本质差异，可从分子及基因水平加以鉴别。Girard等[11]认为，对组织学类型相同的MPLC经过临床病理分析，其根据Martini等[3]标准及ACCP标准[5]的诊断结果可能不一致。如根据前者标准多原发肺腺癌6例，转移1例；而根据后者标准其结果为多原发肺腺癌3例，转移3例，1例无法分类。但通过EGFR及Kras基因突变分析，所有配对肿瘤的基因突变结果均不相同，即均为MPLC，且与肺腺癌组织学亚型的结论相一致。因此EGFR/Kras基因突变分析不仅有助于鉴别MPLC及肺内转移，而且使上述诊断标准更完善。van Rens等[12]通过对p53基因突变进行分析发现，31例MPLC患者(共64个癌灶)中，不同p53突变位点或突变模式的MPLC为21例，相同突变方式的2例MPLC患者诊断为转移，无p53突变或DNA标本不达标的8例MPLC未被确诊；因此，p53突变方式鉴别MPLC与转移有一定意义。

MPLC中肺腺癌最多见[13]，可通过遗传分子学方法鉴别，如EGFR、p53基因等。Chang等[14]通过遗传分子学方法检出≥50%的MPLC具有不同分子克隆行为。为了解多个病灶克隆是否同源，Wu等[15]研究了相同病理类型MPLC各病灶组织的p53基因和EGFR基因的突变情况。原发性肺腺癌中，女性、非吸烟、吸烟指数<400、病理分化程度高的患者中，EGFR基因突变率较高[16]。Liu等[17]对78例表现为磨玻璃密度(ground-glass opacity， GGO)的159个SMPLC病灶进行研究，表明女性、非吸烟患者、浸润性肺腺癌中EGFR基因的突变率较高；78例患者中EGFR基因突变为48.7%，其中最常见类型为19外显子缺失和L858R基因突变，但在pGGO和mGGO中差异无统计学意义；这些多发GGO病灶起源均不同，生物学行为相互独立。此外，该研究还提到，第1个病灶与第2个病灶间EGFR基因突变的类型存在差异。EGFR基因突变在肺腺癌中是一个早期的生物学行为且提示病灶有浸润或进展可能。

3 雌激素及雌激素受体与MPLC关系

以往研究[18-19]报道，约8%的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)为多发，其中7%～64%为MPLC[20-21]，其中多原发肺腺癌最多见。多数研究[22-27]表明，雌激素与NSCLS的细胞增殖有关，而雌激素受体(estrogen receptors, ER)的表达情况与其预后密切相关。Siemiatycki等[22]认为，肺癌首要危险因素是吸烟，且既往多个研究发现，当吸烟暴露量一致时，女性患肺癌可能性较男性高2倍以上[23-24]，而无吸烟史人群中，女性肺癌风险率也较男性高[25]。通过男性与女性、绝经前后女性体内雌激素水平存在差异及其NSCLS的病情进展及患病风险不同，可推测雌激素可能与NSCLC发生发展有关。Moore等[26]表明NSCLC患者中绝经前女性与相同年龄段男性相比无生存优势，但绝经后女性生存率较相同年龄段男性高。Niikawa等[27]发现在NSCLC患者中，老年男性肺癌组织局部雌激素浓度是绝经后女性的3.7倍。Hsu等[28]认为，不吸烟女性肺腺癌患者中，绝经前的患者生存率较绝经后的患者低且肿瘤侵袭性更强。最新研究[29]表明，在绝经期女性，SMLAC肺外周局部组织中的雌激素浓度较孤立单发肺腺癌高；CYP19A1基因多态性可使局部雌激素浓度升高，且高浓度雌激素可能为MPLC多中心起源原因之一。研究[30-31]认为，雌激素与NSCLS细胞增生有关，ER在NSCLS的表达情况与预后也有密切相关。杨欣等[30]通过检测698例肺癌标本的ER-α、ER-β发现，在正常肺组织中其阳性表达率分别为0、25.0%，而在肺癌组织中其阳性表达率分别为64.0%、72.2%。简红等[31]报道,非吸烟NSCLS患者ER-β阳性表达主要发生于肺癌早期，是女性腺癌预后的良好指标，但不是一个疗效预测指标。

4 肺多发亚实性结节的随访策略

美国国立肺筛查实验研究[32]表明，低剂量胸部CT普查使肺癌死亡风险降低20%。出血、炎症渗出、肿瘤等的肺内病变可表现为GGO而少部分淋巴瘤也可表现为GGO，因此部分表现为GGO的良性病变，需随诊动态观察加以鉴别。双肺多发纯磨玻璃密度结节(pure ground-glass nodule, pGGN)体积倍增时间(volume-doubling time, VDT)较长，平均为769～880天，因此多发pGGO肺结节的随访时间较长。Chang等[33]研究报道，89例患者共122个pGGO病灶，低剂量CT平均随访59个月，无变化的pGGO肺结节占90%。目前关于以下病灶的最佳处理策略仍存较大争议：未做任何处理的肺内多发磨玻璃密度结节(ground-glass nodule, GGN)随访4年以上无变化；切除孤立GGN后病理为腺癌，长期随访后新出现多发pGGN；切除突出病变且术后病理结果为腺癌的病例中剩余GGN长期随访后变大或变实等。2011年IASLC/ATS/ERS联合公布肺腺癌的国际多学科新分类标准[34]，2012年Fleischner学会推出肺内亚实性结节的推荐处理意见[35]，2015版WHO肺肿瘤中腺癌的分类及诊断标准[36]几乎完全根据2011肺腺癌多学科分类执行。根据我国国情2015年中华医学会放射学分会心胸学组发布肺亚实性结节影像处理专家共识[37]，多发肺亚实性结节分为3个类型：①对于多发、直径≤5 mm、边界清楚的pGGN，采取第2年和第4年CT随访的保守方案，并且必须把其他可能性病变(如有吸烟病史的呼吸性细支气管炎等)列入鉴别诊断；②对于多发pGGN且至少1个病变直径>5 mm，但无特别突出病灶，推荐首次检查后3个月CT随访观察病灶，如无改变，至少随访3年，且18F FDG PET/CT对此类型病灶的诊断存在有局限性，不推荐使用。Cloran等[38]报道,对于直径8～10 mm的GGN，PET-CT的阳性率非常低，可能原因为血运差、生长代谢慢等。③对于有突出病灶的多发亚实性GGN，在首次检查后3个月进行CT随访，如病灶持续存在，特别是实性成分>5 mm的病灶，建议活检或外科手术治疗，并且对可疑肺癌病灶进行肺叶切除术。

5 小结与展望

目前MPLC的诊断主要参考Martin等[3]标准和ACCP诊断标准，但目前的诊断标准、检查技术及管理策略仍存在诸多争议，无法满足MPLC的个体化的诊断及治疗需求。长期存在的纯GGO结节随访过程中，可能支持pGGO浸润的CT征象。浸润前病变进展为浸润性病变的平均时间及生物标志物如雌激素和ER等，是否有助于鉴别其浸润性等还需前瞻性研究及大数据验证。

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Diagnosis and management strategies of multiple primary lung cancer

JINMei,ZHAOShaohong*

(DepartmentofRadiology,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China)

With the development of MSCT and the widely applications of low-dose CT screening for lung cancer, the incidence of multiple primary lung cancer (MPLC), especially for which is characterized by ground glass opacity (GGO). However, the current clinicopathological criteria, molecular genetic technology and management strategies can not meet the needs of individualized demand. The latest progresses in the diagnostic aspects of MPLC, estrogen concentration in synchronous MPLC, molecular genetic characteristics, and management strategies of MPLC were reviewed in this paper.

Lung neoplasms; Mutation; Estrogen; Diagnosis; Management strategies

中国人民解放军总医院临床科研扶持基金(2016FC-TSYS-1025)。

金梅(1986—)，女，吉林延吉人，在读硕士。研究方向：心胸影像诊断。E-mail: iu31-825@163.com

赵绍宏，中国人民解放军总医院放射诊断科,100853。

E-mail: zhaoshaohong@aliyun.com

2016-10-09

2016-11-28

10.13929/j.1003-3289.201610020

R734.2; R445

A

1003-3289(2017)04-0620-04